Antagonici Beta-Adrenoceptorilor (Beta-Blocanzi)

Antagonici Beta-Adrenoceptorilor (Beta-Blocanzi)

Beta blocanzii sunt droguri care se leaga la beta-adrenoceptori blocand astfel legarea norepinefrinei si epinefrinei la acesti receptori. Acesti blocanzi infiba efectele simpaticului care actioneaza prin acesti receptori, astfel incat este normala definirea lor drept droguri simpatolitice. Unele beta-blocante, atunci cand se leaga la la beta-adrenoceptorului, determina activarea partiala a receptorului cu prevenirea insa a legarii norepinefrinei la acest receptor.

Prima generatie de beta blocanzi a fost neselectiva, adica acestia blocheaza atat andrenoceptorii beta₁ (b ) cat si beta₂ (b ). Cea dea doua generatie de beta blocanzi sunt mult mai cardioselective si relativ selective fata de andrenoceptorii beta₁ (b ). Trebuie remarcat ca aceasta selectivitarte relativa poate fi pierduta la doze mari de drog. Cea de-a treia generatie are de asemenea o activitate vasodilatoare prin blocarea alfa-adrenoreceptorilor

Actiunea la nivelul cardiac.

Beta-blocanzi se leaga la beta-adrenoreceptorii localizati in tesutul nodal cardiac, in sistemul conductor precum si in miocitele contractile. Inima are atat b -andrenoceptori cat si b andrenoceptorii. Acesti receptori leaga in primul rand norepinefrina eliberata de nervii adrenergic simpatici. In plus acestia leaga norepinefrina si epinefrina care circula in sange. Beta blocantii previn legarea leganzilor normali (norepinefrina si epinefrina) la beta-adrenoceptor concurand pe pozitia de legare.

Beta-adrenoceptorii sunt cuplati la proteine Gs, care activeaza adenelil ciclaza pentru formarea cAMP din ATP. Cresterea cAMp duce la activarea unei proteine kinaze dependenta de cAMP (PK-A)care fosforileaza canalele calciului de tip L, care determina cresterea intrarii calciului in celula. Cresterea cantitatii de calciu care intra in celula determina cresterea eliberarii calciului prin reticolul sarcoplastic la inima, actiuni care determina la randul lor o crestere a inotropiei (contractabilitate). Activarea proteinelor Gs determina si ea o cresterea a vitezei inimii (cronotropie) PK-A fosforileaza si parti ale reticulului sarcoplastic, fapt care conduce la cresterea eliberarii calciului prin receptorii rianodinici asociati reticulului sarcoplasmic. Aceasta determina ca mai mult calciu sa se lege la troponina-C, fapt care determina cresterea inotropiei. Nu trebuie uitat ca PK-A poate forforila lanturile miosin mici, care pot contribui la efectul inotronic al stimularii beta-adrenoceptorului.

Different Classes of Beta-Blockers and Specific Drugs

Beta-blockers that are used clinically can be divided into two classes: 1) non-selective blockers (block both b and b receptors), or 2) relatively selective b blockers ('cardioselective' beta-blockers). Some beta-blockers have additional mechanisms besides beta-blockade that contribute to their unique pharmacologic profile. The two classes of beta-blockers along with specific compounds are listed in the following table. Additional details for each drug may be found at www.rxlist.com. The clinical uses indicated in the table represent both on and off-label uses of beta-blockers. For example, a given beta-blocker may only be approved by the FDA for treatment of hypertension; however, physicians sometimes elect to prescribe the drug for angina because of the class-action benefit that beta-blockers have for angina.

Abrevieri: HTN - hipertensiune; Arit - Aritmii; IM - infard miocardic; ISA - activitate simpatomimetica intrinseca

   01 Carteolol

Este un antagonist beta-adrenergic utilizat ca si agent antiaritmic, anti-anginic, anti-hipersentiv dar si agent anti-glaucom. Indicat in tratarea hipertensiunii intraoculare dar si a glaocomului cronic deschis.

Sinonime

1. Carteolol HCl
2. Carteolol Hydrochloride
3. Carteololum [INN-Latin]

Denumiri inregistrate

1. Cartrol
2. Endak Hydrochloride
3. Ocupress

Mixturi inregistrate Nedisponibil

Chimica IUPAC Name

5-[3-(tert-butylamino)-2-hidroxipropoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona

Chimica Formula C₁₆H₂₄N₂O₃

Chimica Structura

Numar Registru CAS 51781-06-7

Sinteza Nedisponibil

Masa moleculara medie 292.3734

Stare de agregare Solid

Punct de topire Nedisponibil

Solubilitate experimentala in apa Nedisponibil

02 Carvedilol

Carvedilol este un beta blocant neselectiv indicat in tratamentul caderilor cardiac medii, acest drog blocand receptori atat beta-1 cat si beta-2 dar si receptori precum si receptori alpha-1 andronergici

Sinonime

1. Carvedilolum [Latin]
2. carvedilol

Denumiri inregistrate

1. Coreg

Mixturi inregistrate Nedisponibil

Chimica IUPAC Name

1-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-[2-(2-metoxifenoxi)etilamino]propan-2-ol

Chimica Formula C₂₄H₂₆N₂O₄

Structura Chimica

Numar Registru CAS 72956-09-3

Sinteza Nedisponibil

Masa moleculara medie 406.4742

Stare de agregare Solid

Punct de topire114-115 ^oC

Solubilitate experimentala in apa - practice insolubil (0.583 mg/L)

03 Labetalol

Blocant al receptorilor alpha- dar si beta-adrenergic utilizat drept drog antihipertensiv.

Sinonime

1. Labetalol HCL
2. Labetalol hydrochloride
3. Labetalolum [INN-Latin]
4. Labetolol

Denumiri inregistrate

1. Albetol
2. Ibidomide
3. Normodyne
4. Presdate
5. Trandate

Mixturi inregistrate Nedisponibil

Chimica IUPAC Name

2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(4-fenilbutan-2-ilamino)etil]benzamida

Chimica Formula C₁₉H₂₄N₂O₃

Chimica Structura

Numar Registru CAS 36894-69-6

Sinteza Nedisponibil

Masa moleculara medie 328.4055

Stare de agregare Solid

Punct de topire195-196 ^oC

Solubilitate experimentala in apa 20 mg/ml (HCl salt)

Sinteza::

2-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[(1-metil-3-fenilpropanol)amino)]etil] benzamida se sintetizeaza prin intermediul N-alchilarii N-benzil-N(4-fenil-2-butil)amin 5-Bromacetilsalicilamidei si formarea aminocetonei corespunzatoare, care prin debenzilare prin hidrogeneare catalizata de platina-paladiu depuse pe carbine se transform in labetalol (12.1.12) [28-30].

Structural, labetalolul difera de alte beta-adrenoblocante fiind un derivat al etanolaminei si nu al 1-ariloxi-3-aminopropanolului-2, care nu are o grupare alcoxi fiind un derivat al fenilpropilaminei, dar nu al izopropil- sau tert-butiaminei

04 Nadolol

Un antagonist beta-adrenergic neselectiv cu viata medie lunga, utilizat in tratamentul bolilor cardiac, precum aritmiile, anginele pectoral, hipertensiunii; mai este utilizat in cazul migrenelor dar si al starilor tremor.

Sinonime Nedisponibil

Denumiri inregistrate

1. Anabet
2. Corgard
3. Solgol

Mixturi inregistrates

1. Corzide Tab W Nadolol 40mg (Bendroflumethiazide + Nadolol)
2. Corzide Tab W Nadolol 80mg (Bendroflumethiazide + Nadolol)

Chimica IUPAC Name

(2R,3S)-5-[3-(tert-butilamino)-2-hidroxipropoxi]-1,2,3,4-tetrahidronafthalen-2,3-diol

Formula Chimica C₁₇H₂₇NO₄

Chimica Structura

Numar Registru CAS 42200-33-9

Sinteza F. P. Hauck et al., U.S. Pat. 3,935,267 (1976)

Masa moleculara medie 309.4006

Stare de agregare Solid

Punct de topire124-136 ^oC

Solubilitate experimentala in apa 8330 mg/L

05 Penbutolol

Penbutolol este un drog in clasa beta-blocanzilor, utilizat in special in tratarea hipertensiunii

Sinonime

1. Penbutolol sulfate

Denumiri inregistrate

1. Betapressin
2. Levatol
3. Levatolol
4. Lobeta
5. Paginol

Mixturi inregistrate Nedisponibil

Denumire chimica dupa IUPAC

(2S)-1-(tert-butilamino)-3-(2-ciclopentilfenoxi)-propan-2-ol

Formula Chimica C₁₈H₂₉NO₂

Structura Chimica

Numar Registru CAS 36507-48-9

Sinteza Nedisponibil

Masa moleculara medie 291.4284

Stare de agregare Solid

Punct de topire Nedisponibil

Solubilitate experimentala in apa Nedisponibil

06 Pindolol

Un beta-blocant lipofilic mediu, ne-cardioselectiv avand actiuni intrinseci simpatomimetice, dar slaba activitate privind stabilizarea activitatii membranare.(Martindale, The Extra Pharmocopoeia, 30th ed, p638)

Sinonime

1. Betapindol
2. Prinodolol

Denumiri inregistrate

1. Blockin L
2. Blocklin L
3. Calvisken
4. Cardilate
5. Decreten
6. Durapindol
7. Glauco-Visken
8. Pectobloc
9. Pinbetol
10. Pynastin
11. Visken

Mixturi inregistrates

1. Viskazide 10/25tab (Hydrochlorothiazide + Pindolol)
2. Viskazide 10/50tab (Hydrochlorothiazide + Pindolol)

Denumire chimica dupa IUPAC

1-(1H-indol-4-iloxi)-3-(propan-2-ilamino)propan-2-ol

Formula Chimica C₁₄H₂₀N₂O₂

Structura Chimica

Numar Registru CAS 13523-86-9

Sinteza Nedisponibil

Masa moleculara medie 248.3208

Stare de agregare Solid

Punct de topire 167-171 ^oC

Solubilitate experimentala in apa 7880 mg/L

07 Propranolol

Un beta-androgenic antagonism utilizat pe scala foarte mare. Se utilizeaza in tratamentul sau preventia multor disfunctionalitati printer care: infarduri miocardice, aritmii, angina pectoral, hipertensiune, puseuri hypertensive, hipertiroidism, migrene, feocromocitoma, menopauza sau anxietate.

Sinonime

1. Dl-Propranolol Hydrochloride
2. Propanalol
3. Propanolol
4. Propranalol
5. Propranolol Hcl
6. Propranolol Hydrochloride
7. R,S-Propranolol Hydrochloride
8. propranolol

Denumiri inregistrate

1. Angilol

Mixturi inregistrate Nedisponibil

Denumire chimica dupa IUPAC

1-nafthalen-1-iloxi-3-(propan-2-ilamino)propan-2-ol

Formula Chimica C₁₆H₂₁NO₂

Structura Chimica

Numar Registru CAS 525-66-6

Sinteza Crowther, Smith, U.S. Pat. 3,337,628 (1967)

Masa moleculara medie 259.3434

Stare de agregare Solid

Punct de topire 163-164^oC

Solubilitate experimentala in apa 0.070 mg/mL (HCl salt)

aSinteza:

Propranololul, 1-(izo-propilamino)-3-(1-naftiloxi)-2-propanol, se sintetizeaza prin doua proceduri care pornesc de la aceiasi substanta initiala.

Prima cale consta in reactia dintre 1-naftol cu epiclorhidrina, care conduce la deschiderea ciclului si obtinerea 1-cloro-3-(1-naftiloxi)-2-propanolului. Aceasta reactioneaza apoi cu izo-propilamina rezultand produsul dorit, propanolul.

Cea de-a doua metoda consta in aceasi etapa initiala dar in prezenta unei baze, care mentine ciclul epoxy, reactia ulterioara cu izopropilamina duce la formarea propanololului

08 Sotalol

Un beta-antagonist adrenergic care este utilizat in tratamentul aritmiilor permanente.

Sinonime

1. Sotalol HCL

Denumiri inregistrate

1. Betapace
2. Betapace AF
3. Sorine

Mixturi inregistrate Nedisponibil

Denumire chimica dupa IUPAC

N-[4-[1-hidroxi-2-(propan-2-ilamino)etil]fenil]metanesulfonamida

Formula Chimica C₁₂H₂₀N₂O₃S

Structura Chimica

Numar Registru CAS 3930-20-9

Sinteza Nedisponibil

Masa moleculara medie 272.3640

Stare de agregare Solid

Punct de topire 206.5-207 ^oC

Solubilitate experimentala in apa: solubila (5510 mg/L)

Sinteza: sinteza completa a d-Sotalol este prezentata in schema 1. Cloro alcoolul chiral (4), obtinut prin reducere enantiselectiva in t-BuOMe este tratat cu izo-propilamina la 130⁰C intr-o autoclava din inox duciand la formarea compusului 5, in locul d-Sotalolului. Pentru a preveni aceste transformari se silileaza compusul 4 cu trietilsilil clorura (TESCl) in prezenta imidazolului in DMF, la temperature camerei, timp de 18 ore, cu formarea compusului 6 (randament de 79,8% dupa separare prin cromatografie pe coloana de silicagel).

Substitutia nucleofila pe care o suporta 6 in prezenta izopropilaminei (130 °C, autoclava de inox, 16.5 ore), urmata de purificare duce la obtinerea d-Sotalol -TES-protejat, cu un randament de 30,1%. Desilarea compusului 7 in THF cu solutie 1M TBAF-THF, la reflux, timp de trei ore, conduce la obtinerea d-Sotalol, ca baza libera, cu un randament de 58.3%. Daca acesta este acum imersat in alcool izopropilic si tratat cu 3.9 N HCl in MeOH, conduce la un procent cantitativ de 98%

09. Timolol

Un antagonist beta-adrenergic similar in actiune cu propranololul. Izomerul levo este mult mai active. A fost propus ca agent antihipertensiv, antiaritmic, antianginei, antiglaucomic. Mai este utilizat si in tratarea migrenei si tremor.

Sinonime

1. Timolol maleate
2. Timololum [INN-Latin]

Denumiri inregistrate

1. Apo-Timol

Mixturi inregistrates

1. Combigan (Brimonidine Tartrate + Timolol Maleate)
2. Cosopt (Dorzolamide Hydrochloride + Timolol Maleate)
3. Timolide Tab (Hydrochlorothiazide + Timolol Maleate)
4. Timpilo 2 (Pilocarpine Hydrochloride + Timolol Maleate)
5. Timpilo 4 (Pilocarpine Hydrochloride + Timolol Maleate)
6. Xalacom (Latanoprost + Timolol Maleate)

Denumire chimica dupa IUPAC

(2S)-1-(tert-butilamino)-3-[(4-morfolin-4-il-1,2,5-tiadiazol-3-iyl)oxi]propan-2-ol

Formula Chimica C₁₃H₂₄N₄O₃S

Structura Chimica

Numar Registru CAS 26839-75-8

Sinteza Wasson et al., J. Med. Chem. 15, 615 (1972)

Masa moleculara medie 316.4200

Stare de agregare Solid

Punct de topire 201.5-202.5 ^oC

Solubilitate experimentala in apa 2.74 mg/mL

b -selective

   Acebutolol

Un antagonist beta-adrenergic cardioselectiv care are un efect slab asupra receptorilor branhiali.

Sinonime

1. Acebutolol HCL
2. Acebutololo
3. Acetobutolol
4. dl-Acebutolol

Denumiri inregistrate

1. Monitan
2. Neptal
3. Prent
4. Sectral

Mixturi inregistrate Nedisponibil

Denumire chimica dupa IUPAC

N-[3-acetil-4-[2-hidroxi-3-(propan-2-ilamino)propoxi]fenil]butanamida

Formula Chimica C₁₈H₂₈N₂O₄

Structura Chimica

Numar Registru CAS 37517-30-9

Sinteza Nedisponibil

Masa moleculara medie 336.4259

Stare de agregare Solid

Punct de topire 119-123 ^oC

Solubilitate experimentala in apa 259 mg/L

   Atenolol

Betaxolol

Un beta-1-adrenergic antagonist cardioselectiv fara activitate partial agonista.

Sinonime

1. Betaxolol HCL
2. Betaxololum [INN-Latin]
3. Betazolol

Denumiri inregistrate

1. Betaxon
2. Betoptic
3. Betoptic S
4. Kerlone

Mixturi inregistrate Nedisponibil

Denumire chimica dupa IUPAC

1-[4-[2-(ciclopropilmetoxi)etil]fenoxi]-3-(propan-2-ilamino)propan-2-ol

Formula Chimica C₁₈H₂₉NO₃

Structura Chimica

Numar Registru CAS 63659-18-7

Sinteza Nedisponibil

Masa moleculara medie 307.4278

Stare de agregare Solid

Punct de topire 70-72 ^oC

Solubilitate experimentala in apa 451 mg/L

Bisoprolol

A cardioselective beta-1-adrenergic blocker. It is effective in the management of hypertension and angina pectoris. [PubChem] Sinonime

1. Bisoprolol Fumarate
2. Bisoprolol Hemifumarate
3. Bisoprolol fumerate

Denumiri inregistrate

1. Cardicor
2. Concor
3. Condyline
4. Condylox
5. Detensiel
6. Emconcor
7. Emcor
8. Euradal
9. Isoten
10. Monocor
11. Soloc
12. Soprol
13. Zebeta

Mixturi inregistrate

1. Ziac (bisoprolol + hydrochlorothiazide)

Denumire chimica dupa IUPAC

1-(propan-2-ilamino)-3-[4-(2-propan-2-iloxietoximetil)fenoxi]propan-2-ol

Formula Chimica C₁₈H₃₁NO₄

Structura Chimica

Numar Registru CAS 66722-44-9

Sinteza R. Jonas et al.;U.S. pat. 4,258,062 (1978,1981)

Masa moleculara medie 325.4430

Stare de agregare Solid

Punct de topire 100 ^oC

Solubilitate experimentala in apa 2240 mg/L

Esmolol

Esmolol (trade name Brevibloc) este un blocant cardioselectiv al receptorului b1 cu raspuns rapid si durata foarte scurta de actiune, fara activitate semnificativa nici simpatomimetica, nici din punct de vedere al stabilizarii membranei. Descreste forta si viteza contractiei miocardice prinj blocarea recptorilor beta-adrenergici ai sistemului nervos simpatico, care se regasesc in inima dar si in alte organe ale corpului omenesc. Esmoloul previne actiunea a doua substante natural epinefrina si norepinefrina.

Sinonime Nedisponibil

Denumiri inregistrate

1. Brevibloc
2. Esmolol HCL
3. Esmolol Hydrochloride

Mixturi inregistrate Nedisponibil

Chemical IUPAC Name

metil 3-[4-[2-hidroxi-3-(propan-2-ilamino)propoxi]fenil]propanoat

Formula Chimica C₁₆H₂₅NO₄

Structura Chimica

Numar Registru CAS 103598-03-4

Sinteza Nedisponibil

Masa moleculara medie 295.3740

Stare de agregare Solid

Punct de topire Nedisponibil

Solubilitate experimentala in apa Foarte solubil sub forma sarii cu acid clorhidric

Metoprolol

Un beta-1 blocant adrenergic selectiv fara actiune stimulatoare. Se leaga la albumina plasmatica mai slab decat propanolulul, putand fi utilizat in angina pectoral, hipertensiune, sau in cazul aritmiilor cardiace.

Sinonime

1. Metoprolol Tartrate
2. Metoprolol succinate

Denumiri inregistrate

1. Beloc
2. Betaloc
3. Lopresor
4. Lopresoretic
5. Lopressor
6. Lopressor HCT
7. Metroprolol
8. Prelis
9. Selo-Zok
10. Seloken
11. Selopral
12. Toprol
13. Toprol-XL

Mixturi inregistrates Nedisponibil

Denumire chimica dupa IUPAC

1-[4-(2-metoxietil)fenoxi]-3-(propan-2-ilamino)propan-2-ol

Formula Chimica C₁₅H₂₅NO₃

Structura Chimica

Numar Registru CAS 37350-58-6

Sinteza A. E. Brandstorm et al., U.S. Pat. 3,873,600 (1975)

Masa moleculara medie 267.3639

Stare de agregare Solid

Punct de topire120 ^oC (tartarat)

Solubilitate experimentala in apa 16.9 mg/mL

Relatii structura reactivitate in clasa beta-blocantelor

Studiind structura blocanzilor receptorilor beta-adrenergici duce la concluzia ca aceasta blocare se face prin aceleasi centre active ca si in cazul catecolaminelor adrenomimetice. Astfel in structura lor deosebim cateva aranjamente tipice, prezentate in formularea generala de mai jos:

Acersta structura presupune existenta unei cate care contine o grupare hidroxil grefata pe pozitia b fata de o grupare aminica functionalizata la azot. La acest atom de carbon b gasim ca substituent o grupare fenil, substituita la randul sa, in special in pozitia para cu substituenti din clasa subtituentilor de ordin doi (-NO₂, -NH-SO₂-CH₃, . .)