ONCOGENETICA - Determinismul genetic al patologiei tumorale

ONCOGENETICA

1. Determinismul genetic al patologiei tumorale

Cancerele anomalii de proliferare, diferentiere si apoptoza celulara

frecventa - copii = 1 / 600; adulti = 1 / 4

Etiologie = complexa

factori de mediu = preponderenti

factori genetici + mezologici = in proportii variabile

factori genetici = preponderenti

Diviziunea, cresterea si diferentierea celulara normala = determinism poligenic

interactiune ligand-receptor

F transfer de semnal: membrana → citoplasma → nucleu

Diviziunea, cresterea si diferentierea celulara anormala

prezenta unor alele specifice dezvoltarea tumorilor maligne

F alele mutante ale protooncogenelor = oncogene

F alele mutante ale genelor supresoare tumorale

F alte alele mutante = metastagene

2. Oncogene

-1) factori de crestere = factorul de crestere fibroblastic

F amplificat in: cancer de san / esofag, melanoame maligne

-2) receptori ai factorilor de crestere = protein‑kinaze

F fosforilarea -OH din OH-Ser, Tre, Tir stimulare / inhibare activitate

-3) proteine ce leaga GTP = proteine intracelulare, asociate protein‑kinazelor

Fp-21, codificata de gena RAS F rol in sinteza GTP si transfer de semnale

-4) oncogene cu rol in apoptoza celulara acumularea de celule transformate

F scaderea ratei de apoptoza (apoptoza anormala)

3. Gene supresoare de tumori

- Rol in stoparea proliferarii celulelor transformate tumoral (antioncogene)

genomul uman contine 20‑50 de antioncogene

mutatie amorfa / hipomorfa / antimorfa malignizare

4. Mecanismele transformarii protooncogene → oncogene

mutatii punctiforme

mutatii cromosomiale (rearanjamente cromosomiale)

amplificare genica

insertii virale

pierderea heterogenitatii constitutionale

4.1. Mutatiile punctiforme

-Mutatii hipermorfe / neomorfe transformare celulara

- p-21 - rol = transfer semnale receptori membranari → citoplasma

- substitutia GGA-12-GTA = Gly-12-Val

- efect = p-21 transmite permanent semnale de diviziune celulara

- p-53 - rol = control ciclu celular (inhibitie) = tranzitie perioada G→S

- mutatii punctiforme in exonii 5 si 10 > 50% din cazurile de:

-cancer de colon, san, vezica urinara si plaman

-cancerul hepatic - mutatia G-249-T

4.2. Rearanjamentele cromosomiale

- ex. 1= t(22q:9q) - asociata cu ~90% din cazuri in leucemiea mieloida cronica

- cromosomul Ph1 = mutatii neomorfe = gena himera functionala

proteina himera activitate tirozin‑kinazica transformare celulara

- ex. 2= t(8q:14q) - asociata cu 90% din cazurile de limfom Burkitt

fuziune gene MYC-gene Ig proliferare LB sinteza continua Ig

4.3. Amplificarea genica

- Crestere nr. copii ale unui locus > 100 sinteza crescuta de oncoproteina

- secventele amplificate cromosomi minusculi acentromerici

- identificati in stadiile finale in ~10% din tumori

- Amplificarea genica - corelata cu volumul ganglionilor limfatici si marimea tumorii

- asociata cu ~50% din cazurile avansate de neuroblastom

- asociata cu ~20% din cazurile de cancer mamar

4.4. Insertiile virale

- Promotor viral initiere exprimare hiperfunctionare transformare elulara

- insertie adenovirusuri malignizare celulara

- insertia v. Epstein‑Barr langa protooncogena MYC limfom Burkitt

4.5. Pierderea heterogenitatii constitutionale

- Mutatia alelei normale dintr‑un genotip heterozigot

- Ex. 1= retinoblastomul

-gena normala sinteza p-105 = rol in reglarea ciclului celular

asociere cu un factor nuclear stopare diviziune celulara

-mutatii amorfe / hipomorfe = inactivare genica retinoblastom

- Ex. 2 = tumora Wilms

-gena WT1 activa in dezvoltarea fetala dezvoltare rinichi si gonade

-mutatii amorfe / hipomorfe malformatii rinichi si gonade + aniridie

- Ex. 3 = cancerul de colon

-gena p-53 (gena supresoare tumorala) sinteza p-53 = "gardian celular'

opreste derularea ciclului celular pana la repararea ADN defect

-rol in reglarea cresterii si diferentierii diferitelor tipuri de celule normale

-mutatii amorfe / hipomorfe / antimorfe = inactivarea p-53 = diverse tumori

- Ex. 4 = cancerul colorectal

-70% din cancerele colorectale associate cu deletia genei de pe 18q21‑q ter

-gena - activa in celulele mucoasei normale a colonului

-mutii amorfe / hipomorfe mutatii somatice dobandite

- Ex. 5 = polipoza adenomatoasa familiala a colonului

-asociata cu un risc >90% pentru cancerul intestinal

-mutatii amorfe / hipomorfe cancer intestinal

- Ex. 6 = s. Li‑Fraumeni - transmis A-D

-consecinta inactivarii genei p-53 mutatii antimorfe / neomorfe

susceptibilitate la sarcoame, cancer de suprarenala si cancer de san

11. EREDITATEA IN BOLILE COMUNE

Impact rata crescuta a morbiditatii / mortalitatii

boala coronariana, H.T.A., diabetul, cancerul etc

Etiologie = complexa si partial cunoscuta determinism multifactorial

factori de risc genetici (multipli)

factori de risc ecologici (multipli)

Factorii genetici susceptibilitatea genetica predispozitia la o anumita boala

11.1. Metode de studiu a susceptibilitatii pentru o boala

- 1. Studiul incidentei familiale a bolii

incidenta mare a bolii in istoricul familial = susceptibilitate genetic

studiile = neconcludente - membri familiei au un mediu de viata comun

- 2. Studiul incidentei bolii la gemeni

gemenii monozigoti = ereditate si mediu identice

studii comparative monozigoti - dizigoti = rol ereditate : mediu

- 3. Studiul incidentei bolii la copii adoptati

incidenta bolii - copii adoptati = parinti biologici determinism genetic

incidenta bolii - copii adoptati = parinti adoptivi determinism mezologic

- 4. Studiul incidentei bolii la emigranti

cresterea incidentei = preponderenta factorilor mezologici

scaderea incidentei = preponderenta factorilor genetici

- 5. Heritabilitatea parte din varianta fenotipica totala conditionata genetic

estimare = comparare incidenta rude proband - incidenta in populatia generala

proportionala cu contributia factorilor genetici in etiologia unei boli (tab. V-3)

caracteristica pentru o populatie

partea din varianta fenotipica care raspunde la selectie intr-un mod previzibil

permite predictii despre riscul genetic al descendentilor

Tabel 11-1. Valorile heritabilitatii in cazul unor boli umane transmise multifactorial

11.2. Caracteristicile bolilor multifactoriale

Incidenta mare a bolii printre rudele bolnavilor sever afectati

numar mare de gene cu mutatii ce induc susceptibilitatea la boala

 se gasesc in extremitatea stanga a curbei susceptibilitatii

Incidenta mult mai mare a bolii in fratria in care primul nascut este probandul

numarul de rude afectate este mai mare

Incidenta bolii este diferita in functie de sex (v. tab. 11-2)

Riscul de recurenta creste cu gradul de rudenie cu probandul (v. tab. 11-3)

rude gr. I = 1/2 din genom comun (parinti, copii, frati, surori)

rude gr. II = 1/4 din genom comun (bunici, nepoti, unchi, matusi)

rude gr. III = 1/8 din genom comun (strabunici, stranepoti, veri primari)

este invers proportional cu frecventa bolii in populatia generala

Tabel 11-2. Frecventa copiilor afectati de stenoza pilorica [%].

Tabel 11-3. Riscul de recurenta la rudele unui proband afectat in cazul catorva malformatii congenitale.

11.3. Patologia multifactoriala

11.3.1. Diabetul zaharat

Factori de risc genetici

concordanta - gemeni monozigoti = 50-95% / gemeni dizigoti - 3-37%

studii familiale - cu istoric familial = 25-50% / fara istoric familial = 15%

prevalenta - rude bolnav = 10-30% / rude nediabetici = 1-6%

diabetul de sarcina

Factori de risc mezologici = dieta diabetogena, sedentarismul, obezitatea

Fenotip = nivel seric foarte crescut al glucozei = intoleranta la glucoza

Tramsmitere - multifactoriala, A-D, A-r

Incidenta - in tarile dezvoltate = 1-2 %

A. Diabetul zaharat insulino‑dependent / tip1

Factori de risc genetici

mutatii loci 11p11, 2q31, 6p21, 19p13

locus gena ce codifica insulina - 11p11

asocierea cu HLA-DR₃ sau HLA-DR₄ sau ambele > 95%

risc recurenta = 20% - fratrii cu probanzi/rude gr. I cu HLA-DR₃/HLA-DR₄

Incidenta = 1/200 la caucazieni / 5-10% din cazuri cu debut pana in adolescenta

B. Diabetul zaharat noninsulino‑dependent / tip 2

Factori de risc genetici

mutatii in locii 7p21 (gena glucokinazei) si 20q13

concordanta la gemeni monozigoti >90%

Fenotip = raspunde la dieta restrictiva la glucide ocazional tratament cu insulina

afecteaza persoanele varstnice

Incidenta = forma cea mai comuna

11.3.2. Hipertensiunea arteriala esentiala (HTA)

Factori de risc genetici

mutatii in 17q anomalii transport ionio sinteza prostaglandine

concordanta: gemeni monozigoti = 70% / gemeni dizigoti = 30%

risc recurenta = 46% - afectati 2 parinti // = 28% - afectat 1 parinte

studii de genetica populatiilor

F frecventa crescuta la africani

F putin scazuta la eschimosi, aborigeni australieni si amerindieni

predispozitie - diabetul de sarcina, preeclamsia, hiperlipidemiile

Factori de risc mezologici

alimentatie bogata in sare, glucide, grasimi

sedentarism, stress

fumat, alcool

urmasii imigrantilor cu prevalenta scazuta fac HTA dupa 1‑2 generatii

Incidenta = 10‑25% din populatia generala, >40% = persoane de peste 75 ani

11.3.3. Boala coronariana

Factori de risc genetici

arterioscleroza = depozitare lipide subendotelial reducere calibru vase

studii familiale = risc pentru rude gr. I dupa varsta de 50 ani = 2-7%

concordanta gemeni - monozigoti = 39-48% // dizigoti = 15‑25%

istoric familial - boala coronariana, diabet zaharat, HTA, obezitate

heritabilitate - 65%

homozigotie alelica = apoE2//apoE2 sau apoE4//apoE4

heterozigotie alelica = apoE3//apoE2 sau apoE3//apoE4

HF - incidenta homozigoti = 1/500 // incidenta heterozigoti = 1/20

dislipidemii familiale (ce nu reactioneaza la dieta)

sexul masculin

Factori de risc mezologici: sedentarism, stress, fumat, alimentatie bogata in lipide

Transmitere - poligenica, multifactoriala

Incidenta

- mai frecventa la barbati decat la femei

- cauza principala de mortalitate in tarile dezvoltate

11.3.4. Ulcerul peptic (gastric / duodenal)

Factori de risc genetici

studii familiale = agregare crescuta- 3X la rude gr. I proband

F localizare identica in aceiasi familie

F agregare familiala crescuta de ~ 3X la rude de gr. I ale probandului

F afectare de 3-4X mai frecventa a tatilor probandului

F afectare de 2-3X mai frecventa a fratilor probandului

concordanta - gemeni monozigoti = 53% // gemeni dizigoti = 36%

F fac acelasi tip de ulcer

asociere cu grupa sangvina 0 = susceptibilitate de 30% pentru ulcer duodenal

F deficit sinteza anticorpi anti-Heliobacter pylori

asocierea cu proprietatea 'nesecretor' = susceptibilitate >50%

asocierea grupa 0 / 'nesecretoar' (25%) = risc de 2,5X pentru ulcer peptic

asocierea cu HLA (B-5, B-12, BW-35, BW-49) = risc de 2,5X

Factori de risc mezologici

orar alimentar dezordonat

fumatul, stresul, consumul de alcool

infectia cu Heliobacter pylori

sexul - sex ratio = 3/1; recent sex ratio egal = fumat si stress echivalent

Transmitere - multifactoriala (ereditar - sindromul Zolinger-Ellison)

Incidenta - ulcer duodenal = 1%, ulcer gastric = 0.25%

11.3.5. Boala celiaca (intoleranta la gluten)

Factori de risc genetici

susceptibilitate genetica individuala

reactia imuna atrofia vilozitati malabsorbitie retard fizic

mai frecventa la fete dacat la baieti, sex ratio = 2:1

risc recurenta pentru frati si descendenti = 1:33

asocieri:

F diabet zaharat, boli ale tiroidei, s.Down, deficit selectiv de IgA

F artrita cu HLA‑DQ si HLA‑B8

Factori de risc mezologici

contactul cu glutenul reactie imuna

Fenotip

debut in prima copilarie

diaree cronica

dereglari psiho‑motorii, iritabilitate / letargie

anorexie, anemie, retard fizic (8‑20%)

11.3.6. Epilepsia

Factori de risc genetici

risc de recurenta pentru epilepsia generalizata (grand mal)

F 1/25 cazuri cu 1 afectat in familie = risc pentru rude gr. I

F 1/10 cazuri cu 2 afectati in familie = risc pentru rude gr. I

risc de recurenta pentru absenta juvenila (petit mal)

F 8-10% pentru urmasi

F 5-10% pentru frati

risc de recurenta pentru convulsiile febrile

F 10% pentru urmasi

F 10-20% pentru frati

Incidenta = 1/200 (0,5%)

11.3.7. Psihozele

Factori de risc genetici

schizofrenii

F gena are penetranta completa, locus 5q

F risc de recurtenta pentru urmasi

2 parinti afectati = 39%

1 parinte afectat = 12%

1 frate afectat = 9%

F concordanta la gemenii monozigoti ~ 90%

F incidenta de 5X crescuta la rudele biologice fata parintii adoptivi

F heritabilitatea = 85%

F transmitere - poligenica; statusul schizoid - transmis A-D F avantaj selectiv = rezistenta la traume fizice, chirurgicale, alergii etc

psihoze afective - unipolare sau bipolare

F concentrare familiala crescuta - de 3-4X mai frecvente la femei

F concordanta gemeni monozigoti = 96% // dizigoti = 38%

F risc pentru urmasi

psihoza afectiva = 20-25%

suicid = 11%

 sindromul de anxietate (panica)

F de 2,5-5X mai frecvent la femei

F risc pentru urmasi

gr. I = 18%

gr. II = 8-9%

11.3.8. Lupusul eritematos sistemic (LES)

Factori de risc genetici

concordanta

F gemeni monozigoti = 70%

F gemeni dizigoti = 3%

susceptibilitatea transmisa A-D

asocierea cu

F HLA‑DR, HLA‑DQ, HLA‑DP

F deficit al sistemului complement

Factori de risc mezologici - necunoscuti

 Fenotip clinic - leziuni cauzate de procesul inflamator cronic diseminat

manifestari diferite chiar in cadrul aceleiasi familii

F artrite (90%), rash facial, tromboflebite

F pleurezie, pericardita, glomerulonefrita

F afectarea SNC (convulsii, cefalee, accidente vasculare)

debut - 15‑45 ani: febra, astenie, fotosensibilitate, pierdere in greutate

evolutie - in pusee, insotite de alterarea starii generale

Incidenta in Europa = 1/2.000, mai frecvent la sexul feminin

11.3.9. Spondilita anchilozanta

Factori de risc genetici

asocierea HLA-B27 = 77-95% din afectati

asocierea cu HLA‑B27 = risc 9% pentru urmasi

Factori de risc mezologici - necunoscuti

 Fenotip clinic - leziuni inflamatorii izolate sau complicate ale oaselor (vertebre)

Incidenta - barbati = 2/1.000; - femei = 0,2/1.000

11.3. Artrita reumatoida

Factori de risc genetici

asocierea cu HLA-DR4

concordanta la gemeni monozigoti = 30%

concordanta la gemeni dizigoti = 5%

Factori de risc mezologici - frigul umed

Incidenta = 1%

11.3.11. Fisura de buza ± palat

Factori de risc genetici

concordanta la gemenii monozigoti = 30%

concordanta la frati//gemeni dizigoti = 5%

risc de recurenta crescut la rudele de gr. I

risc genetic pentru urmasi = proportional cu severitatea malformatiei

Etiologie

anomalii cromosomiale

mutatii genice transmise mendelian

 mutatii mici cu efect aditiv

expunere la factori teratogeni (rubeola, anticonvulsivante)

Incidenta

/ 1.000 la japonezi; 1 / 1.000 la caucazieni; 0,4 / 1.000 la negrii

11.3.12. Defectele de tub neural

Anencefalia sio spina bifida apar impreuna, avand o patogeneza comuna

 Etiologie

ereditate multifactoriala

mutatii genice cu efect pleiotropic - transmise mendelean

anomalii cromosomiale

benzi amniotice

factori teratogeni

Fenotip variabil - spina bifida oculta // mielocel // mielomeningocel

Incidenta - variabila - 1% in Irlanda, 0,2% in SUA

11.3.13. Malformatiile cardiace congenitale

Etiologie

ereditate multifactoriala

mutatii genice cu efect pleiotropic - transmise mendelean

anomalii cromosomiale

factori teratogeni (rubeola, diabet matern)

Incidenta = 4-8 / 1.000 nou nascuti