Home - Rasfoiesc.com
Educatie Sanatate Inginerie Business Familie Hobby Legal
Ca sa traiesti o viata sanatoasa. vindecarea bolilor animalelor, protectia si ingrijirea, cresterea animalelor, bolile animalelor


Alimentatie Asistenta sociala Frumusete Medicina Medicina veterinara Retete

Medicina


Index » sanatate » Medicina
ONCOGENETICA - Determinismul genetic al patologiei tumorale


ONCOGENETICA - Determinismul genetic al patologiei tumorale




ONCOGENETICA

1. Determinismul genetic al patologiei tumorale

Cancerele anomalii de proliferare, diferentiere si apoptoza celulara

frecventa - copii = 1 / 600; adulti = 1 / 4




Etiologie = complexa

factori de mediu = preponderenti

factori genetici + mezologici = in proportii variabile

factori genetici = preponderenti

Diviziunea, cresterea si diferentierea celulara normala = determinism poligenic

interactiune ligand-receptor

F transfer de semnal: membrana → citoplasma → nucleu

Diviziunea, cresterea si diferentierea celulara anormala

prezenta unor alele specifice dezvoltarea tumorilor maligne

F alele mutante ale protooncogenelor = oncogene

F alele mutante ale genelor supresoare tumorale

F alte alele mutante = metastagene

2. Oncogene

-1) factori de crestere = factorul de crestere fibroblastic

F amplificat in: cancer de san / esofag, melanoame maligne

-2) receptori ai factorilor de crestere = protein‑kinaze

F fosforilarea -OH din OH-Ser, Tre, Tir stimulare / inhibare activitate

-3) proteine ce leaga GTP = proteine intracelulare, asociate protein‑kinazelor

Fp-21, codificata de gena RAS F rol in sinteza GTP si transfer de semnale

-4) oncogene cu rol in apoptoza celulara acumularea de celule transformate

F scaderea ratei de apoptoza (apoptoza anormala)

3. Gene supresoare de tumori

- Rol in stoparea proliferarii celulelor transformate tumoral (antioncogene)

genomul uman contine 20‑50 de antioncogene

mutatie amorfa / hipomorfa / antimorfa malignizare

4. Mecanismele transformarii protooncogene → oncogene

mutatii punctiforme

mutatii cromosomiale (rearanjamente cromosomiale)

amplificare genica

insertii virale

pierderea heterogenitatii constitutionale

4.1. Mutatiile punctiforme

-Mutatii hipermorfe / neomorfe transformare celulara

- p-21 - rol = transfer semnale receptori membranari → citoplasma

- substitutia GGA-12-GTA =Gly-12-Val

- efect = p-21 transmite permanent semnale de diviziune celulara

- p-53 rol = control ciclu celular (inhibitie) = tranzitie perioada G→S

- mutatii punctiforme in exonii 5 si 10 > 50% din cazurile de:

-cancer de colon, san, vezica urinara si plaman

-cancerul hepatic - mutatia G-249-T

4.2. Rearanjamentele cromosomiale

- ex. 1= t(22q:9q) asociata cu ~90% din cazuri in leucemiea mieloida cronica

- cromosomul Ph1 = mutatii neomorfe = gena himera functionala

proteina himera activitate tirozin‑kinazica transformare celulara

- ex. 2= t(8q:14q) asociata cu 90% din cazurile de limfom Burkitt

fuziune gene MYC-gene Ig proliferare LB sinteza continua Ig

4.3. Amplificarea genica

- Crestere nr. copii ale unui locus > 100 sinteza crescuta de oncoproteina

- secventele amplificate cromosomi minusculi acentromerici

- identificati in stadiile finale in ~10% din tumori

- Amplificarea genica - corelata cu volumul ganglionilor limfatici si marimea tumorii

- asociata cu ~50% din cazurile avansate de neuroblastom

- asociata cu ~20% din cazurile de cancer mamar

4.4. Insertiile virale

- Promotor viral initiere exprimare hiperfunctionare transformare elulara

- insertie adenovirusuri malignizare celulara

- insertia v. Epstein‑Barr langa protooncogena MYC limfom Burkitt

4.5. Pierderea heterogenitatii constitutionale

- Mutatia alelei normale dintr‑un genotip heterozigot

- Ex. 1= retinoblastomul

-gena normala sinteza p-105 = rol in reglarea ciclului celular

asociere cu un factor nuclear stoparediviziune celulara

-mutatii amorfe / hipomorfe = inactivare genica retinoblastom

- Ex. 2 = tumora Wilms

-gena WT1 activa in dezvoltarea fetala dezvoltare rinichi si gonade

-mutatii amorfe / hipomorfe malformatii rinichi si gonade + aniridie

- Ex. 3 = cancerul de colon

-gena p-53 (gena supresoare tumorala) sinteza p-53 = gardian celular'

opreste derularea ciclului celular pana la repararea ADN defect

-rol in reglarea cresterii si diferentierii diferitelor tipuri de celule normale

-mutatii amorfe / hipomorfe / antimorfe = inactivarea p-53 = diverse tumori

- Ex. 4 = cancerul colorectal

-70% din cancerele colorectale associate cu deletia genei de pe 18q21‑q ter

-gena activa in celulele mucoasei normale a colonului

-mutii amorfe / hipomorfe mutatii somatice dobandite

- Ex. 5 = polipoza adenomatoasa familiala a colonului

-asociata cu un risc >90% pentru cancerul intestinal

-mutatii amorfe / hipomorfe cancer intestinal

- Ex. 6 =s. Li‑Fraumeni - transmis A-D

-consecinta inactivarii genei p-53 mutatii antimorfe / neomorfe

susceptibilitate la sarcoame, cancer de suprarenala si cancer de san

11. EREDITATEAINBOLILECOMUNE

Impact rata crescuta a morbiditatii / mortalitatii

boala coronariana, H.T.A., diabetul, cancerul etc

Etiologie = complexa si partial cunoscuta determinism multifactorial

factori de risc genetici (multipli)

factori de risc ecologici (multipli)

Factorii genetici susceptibilitatea genetica predispozitia la o anumita boala

11.1.Metode de studiu a susceptibilitatii pentru o boala

- 1. Studiul incidentei familiale a bolii

incidenta mare a bolii in istoricul familial = susceptibilitate genetic

studiile = neconcludente - membri familiei au un mediu de viata comun

- 2. Studiul incidentei bolii la gemeni

gemenii monozigoti = ereditate si mediu identice

studii comparative monozigoti - dizigoti = rol ereditate : mediu

- 3. Studiul incidentei bolii la copii adoptati

incidenta bolii - copii adoptati = parinti biologici determinism genetic

incidenta bolii - copii adoptati = parinti adoptivi determinism mezologic

- 4. Studiul incidentei bolii la emigranti

cresterea incidentei = preponderenta factorilor mezologici

scaderea incidentei= preponderenta factorilor genetici

- 5. Heritabilitatea = parte din varianta fenotipica totala conditionata genetic

estimare = comparare incidenta rude proband - incidenta in populatia generala

proportionala cu contributia factorilor genetici in etiologia unei boli (tab. V-3)

caracteristica pentru o populatie

partea din varianta fenotipica care raspunde la selectie intr-un mod previzibil

permite predictii despre riscul genetic al descendentilor





Tabel 11-1. Valorile heritabilitatii in cazul unor boli umane transmise multifactorial

Boala

Frecventa bolii [%]

Heritabilitatea [%]

Hipertensiunea arteriala esentiala

5

62

Astmul bronsic

4

80

Ulcerul peptic

4

37

Boala coronariana

3

65

Schizofrenia

1

85

Anencefalia + spina bifida

0,5

60

Malformatii congenitale cardiace

0,5

35

Stenoza pilorica congenitala

0,3

75

Spondilita anchilozata

0,2

70

Fiusura de buza palat

0,1

76

Piciorul stramb congenital

0,1

68

Luxatia congenitala de sold

0,1

60

11.2. Caracteristicile bolilor multifactoriale

Incidenta mare a bolii printre rudele bolnavilor sever afectati

numar mare de gene cu mutatii ce induc susceptibilitatea la boala

 se gasesc in extremitatea stanga a curbei susceptibilitatii

Incidenta mult mai mare a bolii in fratria in care primul nascut este probandul

numarul de rude afectate este mai mare

Incidenta bolii este diferita in functie de sex (v. tab. 11-2)

Riscul de recurenta creste cu gradul de rudenie cu probandul (v. tab. 11-3)

rude gr. I = 1/2 din genom comun (parinti, copii, frati, surori)

rude gr. II = 1/4 din genom comun (bunici, nepoti, unchi, matusi)

rude gr. III = 1/8 din genom comun (strabunici, stranepoti, veri primari)

este invers proportional cu frecventa bolii in populatia generala

Tabel 11-2. Frecventa copiilor afectati de stenoza pilorica [%].

Proband

Fii

Fice

Frati

Surori

Sex masculin

5,5(11X)

2,4(24X)

3,8(8X)

2,7(27X)

Sex feminin

19,4(38X)

7,3(70X)

9,2(18X)

3,8(38X)

Frecventa generala

0,5

0,1

-

-

Tabel 11-3. Riscul de recurenta la rudele unui proband afectat in cazul catorva malformatii congenitale.

Malformatia

Incidenta generala

Incidenta la rude (X populatia generala)

GMZ

Gr. I

gr. II

gr. III

Fisura de buza ( palat)

0,001

x 400

x 40

x 7

x 3

Picior stramb congenital

0,001

x 300

x 25

x 5

x 2

Luxatie congenitala sold

0,002

x 200

x 25

x 3




x 2

Defecte de tub neural

0,002

-

X 8

-

x 2

Stenoza pilorica

0,005

x 80

x 10

x 5

x 1,5

11.3. Patologia multifactoriala

11.3.1. Diabetulzaharat

Factori de risc genetici

concordanta - gemeni monozigoti = 50-95% / gemeni dizigoti - 3-37%

studii familiale cu istoric familial = 25-50% / fara istoric familial = 15%

prevalenta - rude bolnav = 10-30% / rude nediabetici = 1-6%

diabetul de sarcina

Factori de risc mezologici = dieta diabetogena, sedentarismul, obezitatea

Fenotip = nivel seric foarte crescut al glucozei = intoleranta la glucoza

Tramsmitere - multifactoriala, A-D, A-r

Incidenta - in tarile dezvoltate = 1-2 %

A. Diabetul zaharat insulino‑dependent / tip1

Factori de risc genetici

mutatii loci 11p11, 2q31, 6p21, 19p13

locus gena ce codifica insulina - 11p11

asocierea cu HLA-DR3 sau HLA-DR4 sau ambele > 95%

risc recurenta = 20% - fratrii cu probanzi/rude gr. I cu HLA-DR3/HLA-DR4

Incidenta = 1/200 la caucazieni / 5-10% din cazuri cu debut pana in adolescenta

B. Diabetul zaharat noninsulino‑dependent / tip 2

Factori de risc genetici

mutatii in locii 7p21 (gena glucokinazei) si 20q13

concordanta la gemeni monozigoti >90%

Fenotip = raspunde la dieta restrictiva la glucide ocazional tratament cu insulina

afecteaza persoanele varstnice

Incidenta = forma cea mai comuna

11.3.2. Hipertensiuneaarterialaesentiala(HTA)

Factori de risc genetici

mutatii in 17q anomalii transport ionio sinteza prostaglandine

concordanta: gemeni monozigoti = 70% / gemeni dizigoti = 30%

risc recurenta = 46% - afectati 2 parinti // = 28% - afectat 1 parinte

studii de genetica populatiilor

F frecventa crescuta la africani

F putin scazuta la eschimosi, aborigeni australieni si amerindieni

predispozitie - diabetul de sarcina, preeclamsia, hiperlipidemiile

Factori de risc mezologici

alimentatie bogata in sare, glucide, grasimi

sedentarism, stress

fumat, alcool

urmasii imigrantilor cu prevalenta scazuta fac HTA dupa 1‑2 generatii

Incidenta = 10‑25% din populatia generala, >40% = persoane de peste 75 ani

11.3.3. Boalacoronariana

Factori de risc genetici

arterioscleroza = depozitare lipide subendotelial reducere calibru vase

studii familiale = risc pentru rude gr. I dupa varsta de 50 ani = 2-7%

concordanta gemeni - monozigoti = 39-48% // dizigoti = 15‑25%

istoric familial - boala coronariana, diabet zaharat, HTA, obezitate

heritabilitate - 65%

homozigotie alelica = apoE2//apoE2 sau apoE4//apoE4

heterozigotie alelica = apoE3//apoE2 sau apoE3//apoE4

HF - incidenta homozigoti = 1/500 // incidenta heterozigoti = 1/20

dislipidemii familiale (ce nu reactioneaza la dieta)

sexul masculin

Factori de risc mezologici: sedentarism, stress, fumat, alimentatie bogata in lipide

Transmitere - poligenica, multifactoriala

Incidenta

- mai frecventa la barbati decat la femei

- cauza principala de mortalitate in tarile dezvoltate

11.3.4. Ulcerulpeptic(gastric / duodenal)

Factori de risc genetici

studii familiale = agregare crescuta- 3X la rude gr. I proband

F localizare identica in aceiasi familie

F agregare familiala crescuta de ~ 3X la rude de gr. I ale probandului

F afectare de 3-4X mai frecventa a tatilor probandului

F afectare de 2-3X mai frecventa a fratilor probandului

concordanta - gemeni monozigoti = 53% // gemeni dizigoti = 36%

F fac acelasi tip de ulcer

asociere cu grupa sangvina 0 = susceptibilitate de 30% pentru ulcer duodenal

F deficit sinteza anticorpi anti-Heliobacter pylori

asocierea cu proprietatea 'nesecretor' = susceptibilitate >50%

asocierea grupa 0 / 'nesecretoar' (25%) = risc de 2,5X pentru ulcer peptic

asocierea cu HLA (B-5, B-12, BW-35, BW-49) = risc de 2,5X

Factori de risc mezologici

orar alimentar dezordonat

fumatul, stresul, consumul de alcool

infectia cu Heliobacter pylori

sexul - sex ratio = 3/1; recent sex ratio egal = fumat si stress echivalent

Transmitere multifactoriala (ereditar sindromul Zolinger-Ellison)

Incidenta - ulcer duodenal = 1%, ulcer gastric = 0.25%

11.3.5. Boalaceliaca(intoleranta la gluten)

Factori de risc genetici

susceptibilitate genetica individuala

reactia imuna atrofia vilozitati malabsorbitie retard fizic

mai frecventa la fete dacat la baieti, sex ratio =2:1

risc recurenta pentru frati si descendenti = 1:33

asocieri:

F diabet zaharat, boli ale tiroidei, s.Down, deficit selectiv de IgA

F artrita cu HLA‑DQ si HLA‑B8

Factori de risc mezologici

contactul cu glutenul reactie imuna



Fenotip

debut in prima copilarie

diaree cronica

dereglari psiho‑motorii, iritabilitate / letargie

anorexie, anemie, retard fizic (8‑20%)

11.3.6. Epilepsia

Factori de risc genetici

risc de recurenta pentru epilepsia generalizata (grand mal)

F 1/25 cazuri cu 1 afectat in familie = risc pentru rude gr. I

F 1/10 cazuri cu 2 afectati in familie = risc pentru rude gr. I

risc de recurenta pentru absenta juvenila (petit mal)

F 8-10% pentru urmasi

F 5-10% pentru frati

risc de recurenta pentru convulsiile febrile

F 10% pentru urmasi

F 10-20% pentru frati

Incidenta=1/200 (0,5%)

11.3.7. Psihozele

Factori de risc genetici

schizofrenii

F gena are penetranta completa, locus 5q

F risc de recurtenta pentru urmasi

2 parinti afectati = 39%

1 parinte afectat = 12%

1 frate afectat = 9%

F concordanta la gemenii monozigoti ~ 90%

F incidenta de 5X crescuta la rudele biologice fata parintii adoptivi

F heritabilitatea = 85%

F transmitere - poligenica; statusul schizoid - transmis A-D F avantaj selectiv = rezistenta la traume fizice, chirurgicale, alergii etc

psihoze afective - unipolare sau bipolare

F concentrare familiala crescuta - de 3-4X mai frecvente la femei

F concordanta gemeni monozigoti = 96% // dizigoti = 38%

F risc pentru urmasi

-          psihoza afectiva = 20-25%

-          suicid = 11%

 sindromul de anxietate (panica)

F de 2,5-5X mai frecvent la femei

F risc pentru urmasi

-          gr. I = 18%

-          gr. II = 8-9%

11.3.8. Lupusuleritematossistemic(LES)

Factori de risc genetici

concordanta

F gemeni monozigoti = 70%

F gemeni dizigoti =3%

susceptibilitatea transmisa A-D

asocierea cu

F HLA‑DR, HLA‑DQ, HLA‑DP

F deficit al sistemului complement

Factori de risc mezologici - necunoscuti

 Fenotip clinic - leziuni cauzate de procesul inflamator cronic diseminat

manifestari diferite chiar in cadrul aceleiasi familii

F artrite (90%), rash facial, tromboflebite

F pleurezie, pericardita, glomerulonefrita

F afectarea SNC (convulsii, cefalee, accidente vasculare)

debut - 15‑45 ani: febra, astenie, fotosensibilitate, pierdere in greutate

evolutie - in pusee, insotite de alterarea starii generale

Incidenta in Europa =1/2.000, mai frecvent la sexul feminin

11.3.9. Spondilita anchilozanta

Factori de risc genetici

asocierea HLA-B27 = 77-95% din afectati

asocierea cu HLA‑B27 = risc 9% pentru urmasi

Factori de risc mezologici - necunoscuti

 Fenotip clinic - leziuni inflamatorii izolate sau complicate ale oaselor (vertebre)

Incidenta - barbati = 2/1.000;- femei= 0,2/1.000

11.3. Artrita reumatoida

Factori de risc genetici

asocierea cu HLA-DR4

concordanta la gemeni monozigoti = 30%

concordanta la gemeni dizigoti = 5%

Factori de risc mezologici - frigul umed

Incidenta =1%

11.3.11.Fisura de buza palat

Factori de risc genetici

concordanta la gemenii monozigoti = 30%

concordanta la frati//gemeni dizigoti = 5%

risc de recurenta crescut la rudele de gr. I

risc genetic pentru urmasi = proportional cu severitatea malformatiei

Etiologie

anomalii cromosomiale

mutatii genice transmise mendelian

 mutatii mici cu efect aditiv

expunere la factori teratogeni (rubeola, anticonvulsivante)

Incidenta

1,7 / 1.000 la japonezi;1 / 1.000 la caucazieni;0,4 / 1.000 la negrii

11.3.12.Defectele de tub neural

Anencefalia sio spina bifida apar impreuna, avand o patogeneza comuna

 Etiologie

ereditate multifactoriala

mutatii genice cu efect pleiotropic - transmise mendelean

anomalii cromosomiale

benzi amniotice

factori teratogeni

Fenotip variabil - spina bifida oculta//mielocel//mielomeningocel

Incidenta - variabila - 1% in Irlanda,0,2% in SUA

11.3.13. Malformatiile cardiace congenitale

Etiologie

ereditate multifactoriala

mutatii genice cu efect pleiotropic- transmise mendelean

anomalii cromosomiale

factori teratogeni (rubeola, diabet matern)

Incidenta = 4-8 / 1.000 nou nascuti







Politica de confidentialitate


Copyright © 2019 - Toate drepturile rezervate

Medicina




TALPA GASTEI - terapii naturiste cu plante minune
FARMACOLOGIE - PROGRAMA ANALITICA A CURSULUI SI A LUCRARILOR PRACTICE
MALFORMATII TORACO-PULMONARE
PROTETICA DENTARA FIXA
Anatomie loco-regionala
VITAMINA B7
INGRIJIRI SPECIFICE IN SIFILISUL SECUNDAR - LUCRARE DE DIPLOMA
Farmacia albinelor
PROSTATITELE
Glicogenozele musculare