LEZIUNI CELULARE SI MOARTEA CELULARA

GENERALITATI

CAUZELE LEZIUNILOR CELULARE (AGRESIUNI)

Hipoxia

Factori fizici

Factori chimici, medicamente

Factori infectiosi

Reactii imune

Anomalii genetice

Dezechilibre nutritionale

MECANISMELE PRODUCERII LEZIUNILOR CELULARE

Scaderea ATP

Lezarea mitocondriilor

Influx intracelular de calciu si pierderea homeostaziei calciului

Stressul oxidativ (acumularea de radicali liberi ai oxigenului)

Defecte ale permeabilitatii membranare

LEZIUNI CELULARE REVERSIBILE (SUBLETALE)

Intumescenta celulara (degenerescenta hidropica)

Steatoza (transformarea, distrofia grasa)

INTUMESCENTA CELULARA

(degenerescenta, distrofia hidropica)

! prima manifestare in aproape toate formele de agresiune asupra celulelor

Etiologie: hipoxie, factori chimici, infectiosi

Patogeneza:

dereglarea mecanismelor care controleaza volumul celular

- permeabilitatii membranei celulare fata de sodiu

- afectarea directa a pompei de sodiu

- ↓ sintezei de ATP

→ influx celular de Na⁺ si H₂O

eflux de K⁺

Anatomie patologica

Macroscopie

Organe: F, I, R

palid

turgescent

greutatea

Microscopie electronica

Tumefierea celulei

Membrana celulara: excrescente, deformarea microvililor

RE:

- tumefierea ribozomilor

- disocierea polizomilor → monozomi → ↓ sintezei proteice

Mitocondrii:

- tumefiere

- densitati amorfe

Nucleu

- aglomerarea in bulgari a cromatinei

Microscopie optica

Degenerescenta:

- granulara

- vacuolara

- clara

STEATOZA

(degenerescenta, incarcarea, transformarea, distrofia grasa)

Definitie: acumularea anormala a TG in celulele parenchimatoase

Generalitati:

- celulele implicate in sau dependente de metabolismul lipidic (hepatocit, celula miocardica, celule tubulare renale)

- metode de identificare

H-E

sectiuni la gheata

Sudan III

Sudan IV

Oil red O

Scharlach rot

Tetraoxid de osmiu

STEATOZA HEPATICA

Definitie

Histologie normala: in RE, mitocondrii, peroxizomi

Conditii de aparitie:

etanol

diabet

obezitate

malnutritie

hipoxie

virusuri

! Steatoza alcoolica/nonalcoolica

Macroscopie

Microscopie

Modele

Steatoza

macroveziculara

microveziculara

Steatoza hepatica macroveziculara

Etiologie:

Etanol

Diabet zaharat

Obezitate

Casexie

Boala inflamatoare a intestinului

Boli metabolice ereditare

Macroscopie

Microscopie

Me - globule delimitate de membrane (lipozomi)

Mo - vacuole

chiste

Evolutie: steatoza→ steatohepatita → ciroza

Steatoza microveziculara

Etiologie:

Sarcina

Salicilati, Tetraciclina

Sindromul Reye (encefalopatie acuta neinflamatorie)

varsta- 5-14 ani (6-7)

context

clinic

patologie

evolutie

STEATOZA CARDIACA

Inima tigrata

Interesare uniforma

hipoxie severa

difterie

exotoxina

STEATOZA RENALA

- in sindromul nefrotic

MOARTEA CELULARA

Definitie: incetarea functiilor celulare

Modalitati:

apoptoza ( suicid

necroza moarte accidentala crima

APOPTOZA

Moarte celulara programata:

sunt implicate doua programe:

care realizeaza suicidul

care declanseaza programul de suicid

Conditii de aparitie a apoptozei

Fiziologice

- Embriogeneza

- Involutie hormono-dependenta

- Mentinerea constanta a populatiior de celule proliferative

- Postinflamator, sfarsitul reactiilor imune

- Eliminarea limfocitelor auto-reactive

- Moartea celulara indusa de Li T citotoxice: celule infectate viral sau tumorale

Patologice

- Alterari nereparabile ale ADN (dupa radio sau chimioterapie)

- Boli virale: hepatita, AIDS/SIDA

- Atrofia parenchimului dupa obstructii ale ductelor (pancreas, parotida, rinichi)

- Tumori

- Boli neurodegenerative: Alzheimer, Parkinson

MORFOLOGIA CELULEI APOPTOTICE

- dimensiuni celulare reduse

- pierderea specializarilor, jonctiunilor de suprafata

- citoplasma: densa, organite condensate (normale!)

- membrane celulare integre (initial)

- nucleu: cromatina condensata sub membrana nucleara

fragmentare: scindare internucleozomala a cromozomilor

- inmuguriri ale suprafetei celulare

→ fragmentarea celulei → corpi apoptotici:

delimitati de membrana

citoplasma cu organite intacte ± fragmente nucleare

Procesul dureaza cateva minute

Corpii apoptotici

- fagocitati de celulele adiacente/fagocitele locale distrugere

- exfoliati → degenereaza extracelular

BAZE BIOCHIMICE ALE APOPTOZEI

Clivarea proteinelor: caspaze

Scindarea ADN: endonucleaze

Recunoasterea de catre fagocite: fosfatidilserina

MECANISME

Initiere: semnale sosite pe doua cai:

extrinseca (initiata de receptorii mortii celulare): TNF 1, proteina Fas

intrinseca (mitocondriala): cresterea permeabilitatii mitocondriale → eliberarea moleculelor proapoptotice in citoplasma

Executie: caspaze

REGLARE

Gene inhibitoare Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w

Gene promotoare Bax, Bak Bok; p53

Trasaturile apoptozei (vs necroza)

Indusa de stimuli fiziologici/patologici

Intereseaza celule izolate

Necesita expresia unor gene

Dependenta de energie (necesita ATP)

Membrana celulara intacta

Celula se contracta si se fragmenteaza

Nu determina inflamatie

Nu este urmata de fibroza

MOARTEA CELULARA ACCIDENTALA

circumstante patologice: agresiuni celulare

leziuni ireversibile

Necroza: modificarile morfologice care urmeaza mortii celulare intr-un tesut/organism viu

denaturarea proteinelor intracelulare

digestia enzimatica a celulei- enzime lizozomale:

proprii (autoliza)

ale neutrofilelor, Mf (heteroliza)

Modificarile se instaleaza in cateva ore!!! (ex. Infarct)

MORFOLOGIA CELULEI NECROTICE

Modificari incipiente

Tumefierea celulei

Citoplasma:

- eozinofilie crescuta: pierderea ARN

legarea ↑ a eozinei de proteinele denaturate

- aspect sticlos: pierderea glicogenului

- me: discontinuitati ale membranelor

organite modificate

Nucleul

clivare intamplatoare a ADN

3 modele de degradare nucleara

- picnoza: mic intens bazofil condensarea ADN

- carioliza: reducerea bazofiliei- activitatea DN-azei

- cariorexa: fragmentare

disparitie completa: 1-2 zile

Modificari tardive

necroza celulara completa: fara nucleu

contur celular pastrat

morfologia ulterioara depinde de predominanta unuia dintre procesele urmatoare:

- denaturarea proteinelor- necroza de coagulare

- digestia enzimatica - necroza de lichefiere

evolutie: digestia si fragmentarea celulelor necrotice

fagocitarea detritusurilor: Mf

evenimente secundare: calcificare, fibroza

Trasaturile necrozei (vs apoptoza)

Indusa de stimuli patologici

Intereseaza grupuri de celule

Nu necesita expresia unor gene

Nu necesita energie (scaderea ATP)

Membrana celulara lezata

Celula se tumefiaza → liza

Determina inflamatie

Urmata de fibroza: inflamatia persitenta leziuni tisulare locale ireversibile (cicatrici, cavitati)

NECROZA DE COAGULARE

Etiologie: ischemia→ infarcte albe

toxine bacteriene

substante chimice: acizi

Mecanism: denaturarea proteinelor- structurale si enzimatice blocarea proteolizei celulei

Macroscopie: tesut opac, palid ± ferm

Microscopie: nucleul

citoplasma

conturul celular, arhitectura

dezintegrare fagocitoza regenerare, reparare

Enzimele eliberate din celulele moarte pot fi dozate in sange

miocard: CK-MB (izoforma MB), LDH1

hepatocit: alanin - aminotransferaza (ALT)

muschi striat scheletic: CK-MM (izoforma MM)

pancreas exocrin: amilaza

NECROZA DE LICHEFIERE

Etiologie: ischemie → infarctul (ramolismentul) cerebral

- neuronii contin hidrolaze

- predomina substantele lipidice

bacterii: atrag neutrofile → hidrolaze → lichefiere

substante chimice: baze (NaOH)

Mecanism: digestie completa a celulelor moarte

Macroscopie: tesut transformat intr-o masa vascoasa

Necroza grasa

Nu este un model specific de necroza → Definitie

Clasificare:

Enzimatica

Traumatica

Necroza grasa enzimatica

Pancreatita acuta necrotico-hemoragica

Mecanism

Efecte

macroscopie

microscopie

umbre celulare

masa omogena palid eozinofila bazofila

PMN

celule xantomatoase

Necroza grasa traumatica

Localizare

Necroza grasa a mamelei

varsta

sediu

macroscopie

initial - hemoragie

ulterior

demarcare → "tumora" galbena-cenusie/rosietica

uneori - degenerare chistica centrala - lichid uleios sau grasime necrotica

calcificari in peretele chistului

microscopie

initial

degradarea adipocitelor

hemoragie

ulterior

histiocite: xantomatoase, siderofage

cristale de colesterol

celule gigante multinucleate

hemosiderina

limfocite, plasmocite

tardiv

- fibroza

- calciu

Clinic

Mamografie

Semnificatie

Necroza fibrinoida

Termen descriptiv

Semnificatie: modificare a colorabilitatii colagenului → eozinofilie intensa

se coloreaza cu tehnica Weigert pentru fibrina

Conditii de aparitie

Hs de tip III (mediata prin CI)

vasele mici

Vasculite

Artrita reumatoida- nodulul reumatoid, vase

RAA- nodulul Aschoff

LES

Hipertensiunea maligna

UGD- necroza de demarcare

NECROZA CAZEOASA

NECROZA GOMOASA

GANGRENA

Gangrena uscata

Definitie

Etiologie

Localizare

Clinic/macro   

Evolutie

Gangrena umeda

Definitie: o necroza tisulara simpla suprainfectata

Etiologie stafilococ epidermidis, enterobacter, klebsiella, streptococi anaerobi

Necroza initiala poate fi: ischemica: tromboza, volvulus

inflamatorie (apendicita, colecistita)

Clinic/macroscopic

- delimitare

- consistenta, culoare, miros

- extindere rapida

Exemple

- noma: stomatita gangrenoasa

- gangrena intestinala

- apendicita, colecistita gangrenoasa

- gangrena pulmonara

- gangrena vulvara

- gangrena scrotala Fournier (infarctare venoasa superficiala)

- gangrena puerperala

- gangrena sinergica postoperatorie Meleney

drenare abces profund (peritoneal, toracic)

→ extindere la piele

Gangrena gazoasa

Etiologie: Clostridium perfringens (welchii), Cl. septicum etc.

Conditii de instalare: corpi straini, amputatii, fracturi

Patogeneza

a toxina - hematii, plachete, miocite, teaca nervilor

colagenaze, hialuronidaza → degradeaza MEC → invazivitate

Clinic:

pielea:

patata, cenusie-negricioasa

hemoragii, necroza

tumefiere

exsudat sero-sangvinolent

miros

bule de gaz → crepitatii

muschii

Microscopie

necroza extinsa

numar redus de neutrofile

ACUMULARI INTRACELULARE

Manifestare a modificarilor metabolice celulare

Substanta acumulata

constituent celular normal acumulat in exces (apa, lipide, proteine, carbohidrati)

substanta anormala exogena (pulberi minerale) sau endogena (produs al unei sinteze sau metabolism anormale)

pigment

Acumularile pot fi:

tranzitorii/permanente

intracitoplasmatice/intranucleare

I. ACUMULARI INTRACELULARE DE DE LIPIDE

Lipide simple:

trigliceride

colesterol si esteri ai colesterolului

Lipide complexe

COLESTEROLUL SI ESTERII COLESTEROLULUI

Utilizare: sinteza membranelor celulare

Depuneri

- intracelulare

- in macrofage   

- identificare

- HE

- r. Schultz

- aspecte   

- celula xantomatoasa   

- celula Touton

- extracelulare

cristale (colesterol precipitat) r. granulomatoasa

Clasificare

1. depuneri localizate

tesuturi inflamate

tesuturi neinflamate

colesteroloza

ramolisment cerebral

tumori

xantelasma

2. depuneri generalizate

- ateroscleroza

- hiperlipoproteinemii

→ xantoame:

a) eruptiv

b) tuberos

c) plan

- Boala Wolman

AR- deficit de lipaza acida lizozomala (10q24-25

acumulare de esteri de colesterol, TG in celulele SFM

clinic - sugari - dificultati la supt

- hepatosplenomegalie

- calcificarea suprarenalelor

- moarte < 1 an

Boala Nieman-Pick tip C

AR- Gena NPC-1

acumulare de colesterol: viscere, SNC

LIPIDELE COMPLEXE

Sfingolipidoze

Sulfatidoze

BOLI CU ACUMULARI LIZOZOMALE

(Tezaurismoze)

> 40 de boli genetice

deficite enzimatice ereditare → distensia lizozomilor prin acumulare progresiva a substratului → leziuni celulare ireversibile

Tezaurismoze (Robbins, editia a 7-a, 2004)