Studiu privind echivalenta terapeutica a produselor Nicergolina LPH^® 5 mg, Nicergolina LPH^® 10 mg si Nicergolina LPH^® 30 mg, fabricate de S.C. LaborMed Pharma S.A., prin evaluarea bioechivalentei cu produsul inovator Sermion^® 10 mg, Pfizer/Pharmacia&UpJohn

SUMAR

Obiectivul principal al studiului clinic de bioechivalenta a fost estimarea echivalentei terapeutice a produselor Nicergolina LPH^® 5 mg - comprimate filmate ce contin 5 mg nicergolina, Nicergolina LPH^® 10 mg - comprimate filmate ce contin 10 mg nicergolina si Nicergolina LPH^® 30 mg - comprimate filmate ce contin 30 mg nicergolina, fabricate de S.C. LaborMed Pharma S.A., prin evaluarea bioechivalentei fata de produsul inovator Sermion^® 10 mg - drajeuri a 10 mg nicergolina, DAPP Pfizer, producator Pharmacia&UpJohn utilizat ca produs de referinta.

Studiul clinic a fost de tip uni-centric, deschis, incrucisat, uni-doza, in conditii de repaus alimentar, dupa administrarea unei doze unice din produsele test si produsul referinta, pe cale orala, la 28 voluntari sanatosi. De asemenea, a fost evaluata siguranta in administrare prin monitorizarea evenimentelor adverse pe parcursul studiului, dupa administrarea in doze egale a celor patru produse medicamentoase investigate.

Concentratiile plasmatice au fost determinate printr-o metoda LC - MS/MS validata.

Conditia de bioechivalenta - incadrarea intervalului de incredere de 90% pentru raportul mediilor ariilor de sub curba, AUC_0-∞ si AUC_0-τ, respectiv pentru raportul mediilor C_max, in domeniul de bioechivalenta de 80-125%, dupa administrare unica, a fost indeplinita pentru toti parametrii farmacocinetici analizati statistic.

Studiul clinic a fost efectuat in Centrul Clinic PharmaQuest - Targu Mures, in anul 2006. Partea farmacocinetica si statistica s-a efectuat la S.C. Laboratorul Analitic PharmaQuest S.R.L. - Targu Mures.

Partea analitica s-a desfasurat in cadrul Laboratorului Bioanalitic al S.C. LaborMed Pharma S.A., de catre un colectiv de specialisti.

Responsabili cu efectuarea acestui studiu au fost urmatorii:

- Director studiu - Dr. Teofil Muntean

- Investigator farmacocinetic si statistic - Dr. Farm. Camil Eugen Vari

- Investigator clinic - Prof. Dr. Kun Imre Zoltan

- Investigator analitic - Prof. Dr. Andrei Medvedovici

Studiul clinic de bioechivalenta s-a desfasurat pe baza unui protocol aprobat de Agentia Nationala a Medicamentului, respectand cerintele impuse de Regulile de Buna Practica in Studiul Clinic

INTRODUCERE

Nicergolina este un derivat de ergot care determina vasodilatatie, crescand debitele arteriale periferice si cerebrale la doze care nu modifica tensiunea arteriala si frecventa cardiaca. Efectul vasodilatator se datoreste blocarii alfa - adrenergice si relaxarii directe a musculaturii netede vasculare

Proprietati farmacocinetice

Nicergolina administrata oral se absoarbe repede. Este transformata metabolic, in mare masura, la prima trecere prin ficat. Metabolitii principali sunt 1-metil-10-metoxi-dihidrolisergol (MMDL) si 10-metoxi-dihidrolisergol (MDL). Produsii de metabolizare se elimina glucuronoconjugati prin urina.

Nicergolina se caracterizeaza printr-o mare variabilitate inter-individuala datorita 1-metil-10-metoxi-dihidrolisergol (MMDL) care se transforma in 10-metoxi-dihidrolisergol (MDL) prin intermediul CYP2D6, care prezinta polimorfism genetic [2].

METODE

Protocolul studiului

Studiul clinic a fost de tip uni-centric, deschis, uni-doza, randomizat, incrucisat, in conditii de repaus alimentar, cu patru perioade, patru tratamente, patru secvente si un interval intre perioade de 7 zile.

Subiectii

Studiul a fost efectuat pe un lot de 28 voluntari sanatosi, de ambele sexe (14 de sex feminin si 14 de sex masculin), avand urmatoarele caracteristici demografice: varsta medie 27.86 ani, greutatea medie de 66.43 kg ± 11.58, inaltimea medie de 1.70 m ± 0.08.

Tratament

Fiecare voluntar a primit cele patru produse medicamentoase, test si referinta, intr-o ordine aleatoare, conform schemei de randomizare, separate de un interval de 7 zile, astfel incat la sfarsitul studiului fiecare subiect a acumulat patru tratamente, efectuate cu cele patru produse medicamentoase investigate, in cele patru perioade ale studiului.

Durata tratamentului : 1 zi per perioada.

Recoltarea probelor de sange

Numarul de recoltari per perioada: 15. Probele de sange au fost recoltate in eprubete continand anticoagulant. Dupa centrifugare, plasma obtinuta a fost conservata la temperaturi de (-20)°C, pana in momentul efectuarii determinarilor analitice.

Metoda analitica

Concentratiile plasmatice au fost determinate printr-o metoda LC-MS/MS, validata din punct de vedere al selectivitatii, repetabilitatii, reproductibilitatii, linearitatii, exactitatii si robustetii.

Analiza statistica

Dupa analiza farmacocinetica, s-au calculat mediile si dispersiile pentru concentratiile plasmatice si parametrii farmacocinetici.

S-a calculat intervalul de incredere de 90% pentru raportul mediilor ariilor de sub datele experimentale si concentratiile medii. S-au comparat timpii concentratiei maxime cu testul t si s-a aplicat testul bilateral Schuirmann pentru testarea incadrarii in limitele de bioechivalenta. Valabilitatea aplicarii testelor amintite s-a facut prin evaluarea prealabila a efectelor de perioada si secventa cu ajutorul analizei dispersionale (ANOVA).

Evaluarea sigurantei in administrare

Subiectii au fost instruiti sa raporteze toate evenimentele adverse. Inregistrarea si evaluarea evenimentelor adverse pe parcursul studiului au fost responsabilitatea directa a investigatorului clinic.

Analiza farmacocinetica

Evaluarea farmacocinetica si statistica a respectat protocolul de lucru aprobat, in vederea determinarii parametrilor farmacocinetici ai celor patru produse medicamentoase pentru nicergolina si metabolitii sai, 1-metil-10-metoxi-dihidrolisergol (MMDL) si 10-metoxi-dihidrolisergol (MDL).

Au fost determinati :

- Parametrii farmacocinetici

C_max (ng/ml), cea mai mare concentratie plasmatica masurata dupa administrarea unei singure doze din produsele medicamentoase;

AUC_0- (ng/ml/h), aria de sub datele experimentale, calculata prin regula trapezoidala;

AUC_0-∞(ng/ml/h), aria extrapolata la infinit;

T_max (h), timpul dupa administrarea medicamentului, la care se observa concentratia plasmatica maxima.

S-a realizat transformarea logaritmica a parametrilor C_max, AUC_0- si AUC_0-∞, anterior evaluarii statistice.

- S-au calculat parametrii statistici descriptivi: media aritmetica, abaterea standard pentru toate concentratiile plasmatice masurate si toti parametrii farmacocinetici analizati, pentru ambele produse medicamentoase.

Parametrii farmacocinetici ai metabolitilor nicergolinei, 1-metil-10-metoxi-dihidrolisergol (MMDL) si 10-metoxi-dihidrolisergol (MDL), dupa administrare in doza    unica a produselor Nicergolina LPH^® 5 mg, Nicergolina LPH^® 10 mg si Nicergolina LPH^® 30 mg - LaborMed Pharma si Sermion^® 10 mg - Pfizer Pharmacia&UpJohn - sunt prezentati in urmatorul tabel:

Concentratiile plasmatice medii ale 10-metoxi-dihidrolisergol (MDL)

T - produs test - Nicergolina LPH^® 5 mg - LaborMed Pharma

R - produs referinta - Sermion^® 10 mg - Pfizer/ Pharmacia&UpJohn

T - produs test - Nicergolina LPH^® 10 mg - LaborMed Pharma

R - produs referinta - Sermion^® 10 mg - Pfizer /Pharmacia&UpJohn

T - produs test - Nicergolina LPH^® 30 mg - LaborMed Pharma

R - produs referinta - Sermion^® 10 mg - Pfizer/ Pharmacia&UpJohn

Concentratiile plasmatice    medii ale 1-metil-10-metoxi-dihidrolisergol (MMDL)

T - produs test - Nicergolina LPH^® 5 mg - LaborMed Pharma

R - produs referinta - Sermion^® 10 mg - Pfizer /Pharmacia&UpJohn

T - produs test - Nicergolina LPH^® 10 mg - LaborMed Pharma

R - produs referinta - Sermion^® 10 mg - Pfizer/ Pharmacia&UpJohn

T - produs test - Nicergolina LPH^® 30 mg - LaborMed Pharma

R - produs referinta - Sermion^® 10 mg - Pfizer /Pharmacia&UpJohn

Din examinarea curbelor medii si analiza statistica a datelor obtinute, se poate concluziona ca cele trei produse medicamentoase testate prezinta cinetici de absorbtie si eliminare similare cu produsul de referinta.

CONCLUZII

In urma desfasurarii studiului de bioechivalenta, in conditiile si cu metodele descrise mai sus, s-au obtinut rezultate care conduc la urmatoarele concluzii:

Produsele medicamentoase Nicergolina LPH^® 5 mg, Nicergolina LPH^® 10 mg si Nicergolina LPH^® 30 mg - comprimate filmate, fabricate de S.C. LaborMed Pharma S.A. sunt bioechivalente cu produsul Sermion^® 10 mg - drajeuri, Pfizer/ Pharmacia&UpJohn

Din punct de vedere al reglementarilor internationale si nationale in vigoare, produsele medicamentoase sunt interschimbabile in terapie.

Monitorizarea evenimentelor adverse in cadrul studiului clinic de bioechivalenta nu a pus in evidenta diferente intre cele trei produse testate si produsul de referinta, in ceea ce priveste siguranta.