Home - Rasfoiesc.com
Educatie Sanatate Inginerie Business Familie Hobby Legal
Ca sa traiesti o viata sanatoasa. vindecarea bolilor animalelor, protectia si ingrijirea, cresterea animalelor, bolile animalelor


Alimentatie Asistenta sociala Frumusete Medicina Medicina veterinara Retete

Medicina


Index » sanatate » Medicina
» Sindromul metabolic - stadiul cunoasterii


Sindromul metabolic - stadiul cunoasterii




SINDROMUL METABOLIC

PARTEA I . STADIUL CUNOASTERII

CAPITOLUL I

INTRODUCERE

I.1. Istoricul lucrarii. Multumiri

As putea spune ca istoricul preocuparilor mele in domeniul Sindromului metabolic acopera 25 de ani, interval de timp egal cu anii mei de actvitate medicala. In anii 1983-1984 Lucrarea mea de diploma a avut tema Tratament modern in obezitate. In acelasi timp am colaborat la o alta lucrare de cercetare privind Riscul cardio-vascular la diabetici, ambele lucrari fiind indrumate de regretatul prof.dr. Gh. Creteanu de la Spitalul CFR-Iasi si de dr. Vasile Cepoi in colaborare cu regretatul farmacist Oita de la Spitalul Militar Iasi.




Cauza acestei preocupari este legata de patologia familiei mele,cu obezitate, cu multe complicatii vasculare, cancer. Nu se discuta pe atunci despre sindromul metabolic, dar se alaturau cele doua afectiuni: obezitate si insulinorezistența. Primul care a denumit o intreaga corelatia metabolica drept Sindrom X Metabolic a fost Reaven in 1988.

Intotdeauna am dorit sa raman consecventa ideilor si optiunilor mele de viata si profesionale; cele doua optiuni profesionale - cardiologie si boli metabolice – s-au intersectat in dreptul studiului Sindromului metabolic.

Si in centrul vital al acestei cercetari prin care am incercat sa stabilim legatura intre Sindrom X Metabolic – Disfunctie endoteliala- Sindrom X Coronarian – Boli cardiovasculare s-a aflat domnul profesor doctor Eduard Apetrei, caruia ii multumec pentru incredere si indrumare. Si a mai fost o voce care strabate peste ani si pentru eternitate, aceea a regretatului domn profesor doctor Costin Carp care a crezut in reusita acestei lucrari. Va multumesc, domnule profesor, si doresc sa nu va dezamagesc! Multumesc de asemenea doamnei profesor doctor Carmen Ginghina pentru sprijin permanent si exemplul personal exceptional.

Multumesc domnului profesor doctor Constantin Dumitrescu si colectivului de medici de la Spitalul Militar de Urgenta “ Profesor doctor Agrippa Ionescu “.

Nu in ultimul rand multumesc mamei mele care m-a sustinut permanent dorind si vazand in mine evolutia familiei noastre.

Multumesc sotului meu, Serban care mi-a fost alaturi din primii ani de liceu, caruia ii dedic aceasta lucrare.

Multumesc fiului meu, Radu-Ioan, medic rezident si doctorand in Genetica medicala. Sper din toata inima ca el sa faca pasul urmator, determinand etiologia Sindromului Metabolic si profilaxia prin genetica.

Multumesc lui Dumnezeu pentru ca m-a ajutat sa depasesc impasul anilor 40 si a facut ca, dupa zece ani de atunci, sa am fericirea sa traiesc evenimentul vietii mele de medic – Doctoratul.

I.2. Importanta problemei

I.2.1. Concept, problematica

Conceptul sindromului metabolic este un concept deschis la innoiri, este o fereastra deschisa cercetarii. Datorita ariei de raspandire si a incidentei crescute, sindromul metabolic reprezinta un subiect de dezbatere, in acelasi timp o problema a societatii la nivel mondial.

Uniunea Europeana numara aproximativ 60 de milioane de persoane cu prediabet si milioane mor in fiecare an datorita conplicatiilor sindromului metabolic. Iata de ce este necesar ca toate categoriile sociale, de la medici si intreaga lume medicala pana la intreaga populatie a Uniunii Europene trebuie, sa lupte pentru a schimba modulde viata al celor predispusi sindromului metabolic.(1) Este suficient sa tratam cinci pacenti pentru a preveni un eveniment cardiovascular. Si aici nu ar fi rau sa amintim de conceptul ”profilaxiei primordiale” inaintea celorlalte doua (primara si secundara), adica prevenirea aparitiei factorilor de risc cardiovasculari si metabolici.

Sindromul metabolic si chiar predispozitia la sindromul metabolic sunt usor de diagnosticat prin cateva determinari de rutina: cantarire, masurarea circumferintei abdominale, tensiunea arteriala, teste de laborator (trigliceride crescute, glicemie crescuta, colesterolul crescut, LDL colesterol crescut, HDL colesterol scazut), ca si prin simpla anamneza (sedentarism, obiceiuri alimentare, antecedente heredo-colaterale, fumat, crestere in greutate, anxietate).

s



Figura I.1.Prevalenta elementelor sindromului metabolic in functie de sex intre subiectii nediabetici cu varste intre 30 si 79 de ani - Studiul Framingham Offspring.*

Pe 28 septembrie 2008 s-au implinit 60 de ani de la demararea Studiului Framingham.

Daca se intervine la timp, prin schimbarea stilului de viata, se obtine starea de sanatate, crescandu-se astfel calitatea vietii.

Ca definitie, sindromul metabolic cuprinde o constelatie de factori de risc care actioneaza asupra vaselor ducand la ateroscleroza si boli cardiovasculare sau/si la diabet zaharat tip II.

Daca nu se intervine medical, actiunea asupra organismului creste cu varsta ( element nemodificabil ) si cu adaugarea a noi factori de risc sau cu agravarea celor existenti (Figura I.1.). De aceea sindromul metabolic nu reprezinta un risc pe termen scurt, ci unul pe termen lung. (2)

La intrebarea daca riscul de boala cardiovasculara asociat sindromului metabolic este mai mare decat suma factorilor de risc ai acestuia, raspunsul este afirmativ. Numeroasele studii epidemiologice sugereaza faptul ca prezenta mai multor factori de risc amplifica riscul in masura mai mare decat suma factorilor de risc izolati: riscul creste geometric si nu linear, acest fenomen fiind denumit risc multiplicat (Fig.I.2.).

s Figura I.2. Datele au fost preluate studiile Sattar et. al. (1)

CAPITOLULII

TERMINOLOGIE. ISTORIC. DEFINITII

II.1.Terminologie

Ca terminologie, exista o permanenta evolutie, controversa, diversitate de termeni, complexul de afectiuni de care ne ocupam fiind denumit sindrom X, sindrom X metabolic, sindrom dismetabolic, sindrom plurimetabolic, sindrom metabolic cardiovascular, sindromul insulinorezistenta - dislipidemie, sindrom X plus, quartetul ucigas, sindromul de aglomerare a factorilor de risc cardiovasculari. Am convenit sa preluam termenul de sindrom metabolic, desi ar indica o normalitate metabolica, mai corect fiind poate termenul de sindrom dismetabolic. Mentionam ca la ultimul Congres National de Cardiologie din septembrie 2008 s-a adoptat notiunea de Sindrom cardio-metabolic.

II.2. Istoric

Insulinorezistenta a fost prima data semnalata indirect de catre Lancereaux si Lapiette in 1879, iar in tara noastra de catre profesorul N.C. Paulescu in 1920. A fost descrisa cu aproape 60 de ani in urma de Himsworth, care a observat ca un numar important de pacienti cu diabet de tip II recent descoperit erau insensibili la insulina. Atunci ela sugerat ca exista doua tipuri de diabetici, unii sensibili la insulina, iar altii insensibili.

In anul 1939 Himsworth si Kerr – pe baza testului insulina - glucoza (50g glucoza + 5 unit. insulina - AUC) - impart pacientii in insulino-sensibili si insulino-insensibili.

Yalow si Berson au realizat in anul 1960 dozarea RIA a insulinei, constatand ca pacientii cu diabet zaharat “de maturitate” au nivelul insulinemiei mai mare in cursul testului de toleranta la glucoza orala (TTGO) decat cei cu diabet zaharat tip I.

Mai tarziu Karam observa hiperinsulinemia la pacientii obezi nediabetici.

In anul 1970 este descris receptorul pentru insulina. (7)

Incepand cu anii ΄70, Golay si Reaven au fost primii cercetatori care au descris rezistenta la insulina ca o caracteristica a pacientilor cu diabet de tip II sau toleranta alterata la glucoza si au evidentiat ulterior ca, in comparatie cu diabeticii de tip II sau cei cu alterarea tolerantei la glucoza ( IGT ), nediabeticii de varsta si greutate comparabila au o sensibilitate mult mai mare la insulina ( de2 pana la 4 ori mai mare).

In 1988 Reaven a aratat relatia patogenica a insulinorezistentei periferice cu elementele sindromului metabolic. (7)

Studii recente au evidentiat ca o serie de tulburari metabolice si cardiovascluare, care includ boala coronariana, hipertensiunea arteriala, alterarea tolerantei la glucoza (IGT), diabetul zaharat insulinoindependent (detip II) , obezitatea si dislipidemia (hipertrigliceridemia si scaderea HDL - colesterolului) sunt asociate cu hiperinsulinemia si insulinorezistenta.Intrucat diabetul de tip II, obezitatea (de tip abdominal), hipertensiunea arteriala sunt afectiuni obisnuite in randul populatiei generale, s-a sugerat ca aparitia lor frecventa la aceeasi persoana ar fi o asociere pur intamplatoare. Cu toate acestea, exceptand obezitatea, prevalenta fiecareia dintre afectiunile mentionate mai sus in forma lor pura (fara prezenta uneia dintre celelalte) este destul de redusa. Prevalenta creste odata cu asocierea acestora, una cate una, fapt care pledeaza pentru agregarea tuturor acestor factori de risc cardiovascular care definesc acest sindrom nou - sindromul de insulinorezistenta (sindromul metabolic).

Kaplan, in anul 1989 a descris 'cvartetul mortii', in care la obezitatea abdominala se adauga hipertensiunea, diabetul si hipertrigliceridemia, sindrom asociat cu risc crescut cardiovascular.

Cu privire la acest aspect de patologie, scoala medicala romaneasca de la Cluj a avut o prioritate incontestabila. In perioada anilor '60 si ulterior, Moga, Haragus si colaboratorii, sustinand teoria metabolica a aterosclerozei, au semnalat in studiile lor inmanuncherea frecventa a unor afectiuni, ca obezitatea, hipertensiunea arteriala, dislipidemia, diabetul zaharat, tulburarile balantei hemostatice si cardiopatia ischemica, pe care le-au numit atunci boli cu inrudire genetica de grup.

Cu toate ca cele mai multe cercetari confirma faptul ca hiperinsulinimismul precede dezvoltarea unor numeroase dezordini metabolice, persista unele controverse privind inlantuirea in timp a diverselor afectiuni, relatia cauza-efect, care este determinismul genetic si interventia factorilor de mediu in patogenia acestor afectiuni asociate. La multe dintre aceste intrebari vor raspunde cercetarile ulterioare.

Asa cum afirma Reaven, toate anomaliile care definesc sindromul metabolic nu se gasesc in mod obligatoriu la acelasi individ. In plus, relatia cauza-efect poate fi uneori inversata. Astfel, prezenta insulinorezistentei poate fi uneori mai curand consecinta tulburarilor metabolice pre-existente decat cauza acestora. De asemenea, insulinorezistenta poate fi mai curand perceputa ca o consecinta a hipertensiunii sau a dislipidemiei, decat ca o cauza a acestor afectiuni. Hiperinsulinemia si/sau insulinorezistenta este/sunt predictiva/-e pentru diabetul insulinoindependent, dar sunt putine date privind nivelul insulinemiei predictive pentru hipertensiune sau tulburari lipidice.

II.3.Definitii

A. Incepand cu luna aprilie 2005, Definitia conform I.D.F. (International Diabetes Federation) subliniaza ca Obezitatea abdominala este elementul central, obligatoriu al sindromului metabolic, obiectivata prin circumferinta abdominala mai mare de 94 cm la barbat side 80 cm la femeie (populatie europeana), la care se adauga cel putin doua din urmatoarele elemente:

        nivel crescut de trigliceride, mai mare de 150 mg/dl sau cu tratament specific;

        nivel scazut al HDL colesterol, mai mic de 40 mg/dl la barbat si de 50 mg/dl la femeie;

        cresterea tensiunii arteriale mai mult sau egal cu 130/85 mmHg sau cu tratament specific ;

        nivel crescut al glicemiei ŕ jeune mai mare sau egal cu 100 mg/dl sau diabet zaharat tip II diagnosticat anterior,

interleukina 6, leptina, adiponectina (markeri ai riscului cardio – vascular).

De ce pune aceasta definitie accentul pe tesutul adipos abdominal ? Pentru ca acesta este un adevarat organ endocrin, cu activitate metabolica si care realizeaza un status :

·         ·        protrombotic factori de risc

·         insulinorezistenta cardiovascular

B. Definitia O.M.S. (W.H.O.)

Sindromul metabolic reprezinta intoleranta la glucoza (IGT) sau diabet zaharat si/sau rezistenta la insulina plus doua sau mai multe dintre componentele de mai jos :

·         glicemie bazala modificata, mai mare sau egala cu 110 mg/dl ;

·         obezitate abdominala, obiectivata prin circumferinta abdominala mai mare sau egala cu 102 cm la barbatsimai mare de 94 cm la femeie;

·         TG mai mare sau egal cu 150 mg/dl;

·         HDL colesterol mai mic de 40 mg/dl;

·         TA mai mare sau egala cu 139/85 mm Hg.

Revizuirea definitiei NCEP ATP III (IMC > 28,8 kg/m2) subliniaza rolul proteinei C reactive crescute in sindromul metabolic, realizand un status proinflamator.

D. Definitia data de Asociatia Americana de Endocrinologie Clinica (A.A.C.E.)

Sindromul metabolic include:

·         boala cardiovasculara;

·         HTA;

·         sindrom ovarian polichistic;

·         steatoza hepatica non-alcoolica.

In concluzie, dupa ultima definitie a I.D.F. si in acelasi timp si cea mai utilizata in studii, markerul clinic al sindromului metabolic este reprezentat de obezitatea abdominala obiectivata de circumferinta abdominala.

Markeriibiologici ai insulinorezistentei, elementul central al sindromului metabolic conform celorlalte definitii, sunt:

·         clampul hiperinsulinemic euglicemic ;

·         raportul HOMAIR= insulinemie bazala X glicemie bazala ;

22.5

·         adiponectina serica.

 

Obiectivul terapeutic in sindromul metabolic este scaderea riscului cardiovascular.

Pentru a sublinia importanta subiectului si interesul cercetatorilor in studierea sindromului metabolic, vom trece in revista cateva studii referitoare la acesta:

1.      InsulinResistance Atherosclerosis Study – Festa si colab. au demonstrat relatia directa intre componentele sindromului metabolic si nivelurile serice ale proteinei C reactive (PCR) la pacientii fara diabet zaharat sau boala coronariana ischemica. (8)

FIG. II.3.1. Nivelurile de proteina C reactiva si numarul componentelor sindromului metabolic (8)

2.                  STUDIUL NHANES III – a urmarit corelatia dintre microalbuminurie si sindromul metabolic. S-au studiat 5659 pacienti cu varste cuprinse intre 20 si 80 de ani, dintre care 7,8% femei si 5,9% barbati aveau sindrom metabolic.

3.      Studiul de determinare a adiponectinei serice la pacientii cu durere anginoasa stabila (S.U.A., iunie 2006)Erdal Cavusoglu si colab. au determinat nivelul seric al adiponectinei la 325 de barbati cu angina stabila, cu troponina normala, fara supradenivelare ST, urmarind lotul timp de 24 de luni. S-a efectuat coronarografie la toti pacientii.

Concluzii: S-a constatat ca simpla determinare a adiponectinei serice este independent predictiva pentru riscul de moarte cardiaca si infarct miocardic.(9)

4.      THE BEDFORD Survey – studiul mortalitatii pacientilor diagnosticati recent cu diabet, toleranta alterata la glucoza si normoglicemici si indicii de risc cardiovascular la pacientii cu toleranta alterata la glucoza pe o perioada de 10 ani.

Concluzii: Spre deosebire de normoglicemici (unde mortalitatea este dubla la barbati fata de femei), la celelalte doua grupe aceasta diferenta tinde sa dispara, mortalitatea fiind dubla fata de normoglicemici chiar la cei cu toleranta alterata la glucoza.

5.      The Metabolic Syndrome, LDL Particle Size and Atherosclerosis – The Atherosclerosis and Insulin Resistance (AIR) Study. Johannes Hulthe si colab. analizeaza daca dimensiunea particulelor mici si dense de LDL colesterol se asociaza cu sindromul metabolic si cu ateroscleroza subclinica. Studiul a cuprins un lot de 391 de barbati in varsta de 58 de ani, clinic sanatosi, fara tratament pentru afectiuni cardiovasculare. Din acest lot 62 de pacienti au avut sindrom metabolic. S-a determinat indicele medie intima (IMT).

Concluzii: IMT carotidian si femural a fost mai mare la pacientii cu sindrom metabolic fata de cei fara aceasta afectiune (0,86 mm fata de 0,77 mm). De asemenea s-a stabilit o relatie inversa intre nivelul particulelor mici si dense de LDL colesterol si IMT. Totodata s-a demonstrat existenta unei relatii de directa proportionalitate intre sindromul metabolic si particulele mici si dense de LDL colesterol. (10)

CAPITOLUL III

FIZIOPATOLOGIE

III.1. Mecanisme de interactiune

In ultimii zece ani, cele mai multe investigatii au demonstrat clar existenta unei stranse intrepatrunderi de aspecte patologice, metabolice si cardiovasculare, care incep cu insulinorezistenta si hiperinsulinismul, conducand la un sindrom caracterizat prin ateroscleroza accelerata, hipertensiune, dislipidemie, diabet insulinoindependent si obezitate (Tabel III.1).

III.1.1. Insulinorezistenta

Tabelul I

Tabelul III.1.1.

Sindromul de insulinorezistenta (sindromul metabolic)

Insulinorezistenta

Hiperinsulinemia

Obezitatea abdominala

Alterarea tolerantei la glucoza (IGT) ,sau

Diabetul zaharat insulinoindependent (tip II)

Hipertensiunea arteriala HTA

Boala coronariana aterosclerotica

Dislipidemia (hipertrigliceridemia,

Scaderea concentratiei HDL – colesterolului

In figura III.1.1. se observa aceasta interacțiune intre factorii cauzali și insulinorezistența și totodata relația de feed-back dintre hipertensiunea arteriala, diabetul zaharat de tip II și obezitatea abdominala. SHAPE* MERGEFORMAT

INSULINOREZISTENTA

Diabet zaharat tip II

Obezitate abdominala

Hipertensiune arteriala

Stari fiziologice: sarcina, pubertate

Sindroame genetice

Stress

Infectii

Medicamente glucocorticoizi

SOPC

Acromegalie

Cushing

Hipertiroidie





Fig.III.1.1. Insulinorezistența

Insulinorezistenta reprezinta scaderea utilizarii periferice a glucozei.

Tipuri de insulinorezistenta:

  La nivel de prereceptor

  La nivelul receptorului pentru insulina

                        Alterarea genetica a structurii sau expresiei

- Modificari ale activitatii receptorului prin fosforilarea serinei

                        Downregulation (fig.III.1.2)

  Postreceptor

                        La orice nivel pe caile semnalului insulinic (13)

  Down reglarea RI duce la hiperinsulinemie usoara ce crește internalizarea și degradarea RI (Dz tip II si obezitate)

  Down reglarea IRS

  Fosforilarea serinei

  Proteinele SOCS (supresori ai semnalului citokinelor)

FIG. III.1.2. Forme dobandite de insulinorezistenta (13)

Figura III.1.3. Sindromul de insulinorezistenta (schematic, dupa

Henry Black): TA-tensiunea arteriala; DZ-diabet zaharat;

HDL-high density hipoprotein chelesterol; TG-trigliceride;

BCA-boala coronariana aterosclerotica; ↑- crescut; ↓- scazut (11)

III.1.2. Interactiunea insulinorezistenta-insulinosecretie.

Normal, exista o interactiune dinamica intre secretia de insulina si sensibilitatea tesuturilor la insulina.Pancreasul normal raspunde la dezvoltarea insulinorezistentei, prin cresterea sintezei si secretiei insulinei, pentru a compensa efectul de actiune a insulinei.(7)

Fig.III.1.4. Fiziopatologia hiperglicemiei și creșterii acizilor grași

in diabetul zaharat de tip II

Celulele fundamentale implicate in metabolismul energetic:

Celulele β – pancreatice (producatoare de insulina)

Adipocite (stocare, producatoare de adiponectina)

Miocite (consumatoare de glucoza)

Hepatocite (depozit, in exces → steatoza, producatoare de enzime, proteine, rol de eliminare)

Celule endoteliale (victime vulnerabile)

Efectele metabolice ale insulinei

Cat timp celula β pancreatica este capabila sa sustina o rata crescuta, corespunzatoare, a insulinosecretiei, toleranta la glucoza ramane normala (chiar la pacientii cu insulinorezistenta). Cu timpul, dupa acest efort insulinosecretor prelungit sau daca alti factori sunt implicati suplimentar in insulinorezistenta, secretia compensatorie de insulina poate in mod progresiv sa scada sau sa apara in circulatie proinsulina ineficienta (Fig.III.1.5.), rezultand alterarea tolerantei la glucoza (IGT), care poate progresa spre diabetul zaharat insulinoindependent. O predispozitie familiala pentru diabet, excesul ponderal sau tratamentul cu unele substante diabetogene (corticosteroizi, diuretice, hormoni) sunt factori care pot avea acest efect. Cu timpul se poate ajunge la diabetul zaharat insulinonecesitant și la complicațiile acestuia.

PREPROINSULINA

Insulina mutanta:

- PheB25Leu, PheB24Ser, ValA3Leu- Defecte genetice ale conversiei

- HisB10Aspproinsulinei

- Asociata cu diabet zaharat- Defecte ale endopeptidazelor

- Hiperproinsulinemie

FIG.III.1.5. Produsi de secretie anormala a celulei beta (13)

III.1.3. Boala coronariana, hiperinsulinemia si insulinorezistenta.

Studii epidemiologice prospective au demonstrat ca hiperinsulinemia reprezinta un factor de risc pentru boala coronariana la nediabetici, ca si la diabetici de tip II. Aceasta asociere a fost independenta de obezitate, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hipertensiune arteriala, sedentarism si fumat.

Date experimentale in vivo si in vitro implica insulina in procesul aterogenic. Efectele insulinei asupra endoteliului vascular se pot sintetiza astfel:

·         creste formarea si scade regresia placii ateromatoase;

·         stimuleaza proliferarea celulelor musculare netede si factorii de crestere;

·         stimuleaza sinteza tesutului conjunctiv;

·         creste sinteza de colesterol si creste activitatea receptorilor LDL.

Cu toate aceste evidente, hiperinsulinemia nu intervine izolat, ci aproape totdeauna reflecta insulinorezistenta ca factor determinant. Este posibil ca insulinorezistenta per se sa fie responsabila pentru dezvoltarea aterosclerozei prin modificarea metabolismului celular si prin dirijarea glucozei spre metabolismul lipidic. Dupa ipoteza lui Laakso si colab., hiperinsulinemia ar reprezenta numai un epifenomen, care are loc ca raspuns la insulinorezistenta si nu este asociata cauzal cu dezvoltarea aterosclerozei (ATS). (7)

Insulinorezistenta va declansa tulburari de adaptare la nivelul țesuturilor. Celulele endoteliale sunt cele mai vulnerabile, venind in contact direct cu modificarile plasmaticedin insulinorezistența - proteice, lipidice, radicaliliberi. Rezulta disfunctie endoteliala, primul pas catre ATS. Impactul mai mare asupra endoteliului determina si leziuni vasculare mai mari, inclusiv la nivelul vaselor mici.

III.1.4. Insulinorezistenta, hiperinsulinemia si dislipidemia.

Persoanele nediabetice cu insulinorezistenta / hiperinsulinemie au, in mod frecvent, cresteri ale LDL colesterol mici si dense, ale acizilor grasiliberi, ale trigliceridelor TG si scaderea HDL-colesterolului, prin alterareametabolismuluiVLDL sialipoprotein lipazei. Unele studii au semnalat o corelatie pozitiva intre hiperinsulinemie si hipercolesterolemie, desi asocierea pare a fi mai putin ferma (12).

Cu privire la relatia dintre insulinorezistenta / hiperinsulinemie si tulburarea metabolismului lipoproteinelor, trebuie amintit faptul ca LDL-colesterolul provine din VLDL sintetizat la nivelul ficatului, prin eliminarea progresiva de lipide si apolipoproteine (apo AI si AII) cu acumulare de apo C si apo E, sub actiunea hipoproteinlipazei(LPL).

Nivelul plasmatic al TG este determinat de doi factori: rata sintezei la nivelul ficatului si rata consumului la periferie. Insulinorezistenta si hiperisulinemia determina o crestere a sintezei hepatice de trigliceride (TG), pe de o parte, si pe de alta parte scade rata degradarii acestora, deci rezulta o crestere a TG prin cel putin doua mecanisme. O alta veriga importanta o reprezinta scaderea sintezei de lipoproteinlipaza LPL. Aceasta intervine in hidroliza TG in VLDL si chilomicroni; deci scaderea actiunii LPL duce la cresterea nivelului de TG plasmatic. Concomitent se intensifica sinteza de VLDL hepatica, prin aflux de AGL adipocitari determinat de insulinorezistenta (7) conformprincipiuluicompetitieiglucoza / acizi grasiallui Randle.

Un alt element specific al sindromului metabolic il reprezinta nivelul scazutalHDL colesterolului, fractiunea protectoare antiATS. Pe de o parteinsulinorezistenta determina catabolismscazutalVLDLsi scaderea ratei de formarea HDL colesterolului, pe de alta parte hiperinsulinismul accelereaza catabolismul HDL colesterolului, rezultand riscul crescut aterogen. Referitor la LDL colesterol, semnificative sunt studiile recente (10), care stabilesc relatia dintre LDL mici si dense si SM. Aceste particule au o suprafata mare de contact si sunt supuse mai usor oxidarii, avand un rol aterogen crescut.

In timpul conversiunii VLDL in LDL, sunt formate lipoproteine cu densitate intermediara (IDL), particule cunoscute a fi in mod deosebit aterogene.

Aceste fractiuni lipidice (TG, IDL, LDL mici si dense) cresc in plasma, deoarece indepartarea lor prin actiunea lipoprotenlipazei sintetizate la nivelul endoteliului vascular nu se produce (aceasta enzima fiind scazuta in insulinorezistenta si hiperinsulinism).

Putem sintetiza concluziile acestui subcapitol prin urmatoarea schema:

↓ hidroliza

Text Box: ↓ hidroliza

↑VLDL

Text Box: ↑VLDL → ↑LDL colesterol + apo AI si apo AII si cu acumulare de apo C si E→ ↑IDL

FICAT

Text Box:  FICAT

↓ lipoprotein lipazei

Text Box: ↓ lipoprotein lipazei

↑ concentratia insulinei

↑ AGL + glucoza

Text Box: ↑ concentratia insulinei	          
↑ AGL + glucoza
↓ HDL col.

Endoteliul vascular

Text Box: Endoteliul vascular

III.5.Hipertensiunea arteriala, insulinorezistenta si hiperinsulinemia.

Numeroase studii epidemiologice prospective au confirmat relatia dintre insulinorezistenta, hiperinsulinemie si cresterea presiunii sanguine. Hipertensiunea arteriala se asociaza cu insulinorezistentei in 50-60% din cazuri. In Studiul Urziceni s-a constatat relatia dintre TA si insulinorezistenta. Insulinorezistenta determina hiperinsulinism ce duce la cresterea retentiei de sodiu, fenomen dependent de stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron si cresterea debitului cardiac. (15, 7)

FIG.III.6. Relatia tensiune arteriala-insulinorezistenta (15)

Alta teorie arata o productie crescuta de endotelina de catre endoteliu, acest organ in greutate de 1,5 kg. Efectul vasoconstrictor al cresterii endotelinei duce la cresterea rezistentei periferice si la cresterea TA., dar si la accentuarea insulinorezistentei inchizandu – se astfel un cerc vicios.

O alta ipoteza a relatiei dintre sindromul metabolic si hipertensiunea arteriala este si tonusul simpatic crescut in ambele situatii.

S-au acumulat date importante cu privire la mecanismele prin care hiperinsulinemia duce la hipertensiune arteriala. Insulina induce retentia de sodiu, prin cresterea reabsorbtiei acestuia la nivelul tubului renal. Insulina este, de asemenea, implicata in unele perturbari ionice complexe, care duc la dezvoltarea hipertensiunii: scaderea activitatii pompei ionice de Na/K prin scaderea Na/K-ATP-azei (7). Alte teorii implica stimularea sistemului nervos simpatic, producerea de aldosteron prin stimularea angiotensinei II si stimularea factorilor de crestere, cu proliferarea secundara a musculaturii netede vasculare.

Unele masuri terapeutice confirma existenta acestor mecanisme. Astfel, prin scaderea in greutate, prin exercitiu fizic sistematic, se realizeaza o crestere a sensibilitatii la insulina (scaderea insulinorezistentei), se reduce nivelul insulinei plasmatice ŕ jeun si postprandial, creste natriureza si scade tensiunea arteriala.

III.1.6. Obezitatea, diabetul insulinoindependent si insulinorezistenta.

La dezvoltarea obezitatii contribuie factori genetici si de mediu. La unii, obezitatea si insulinorezistenta care o insoteste este legata de ingestia calorica excesiva, in timp ce in alte cazuri obezitatea rezulta dintr-o tulburare sustinuta, privind termogeneza sau metabolismul intermediar.

Factorii de risc aterosclerotic intalniti la obezi sunt legati mai mult de tipul android de obezitate (obezitatea abdominala sau „in mar”). Adipocitele au o activitate lipolitica crescuta, fapt care explica un flux crescut de acizi grasi liberi (AGL) spre sistemul portal. La randul lor, acesti acizi grasi liberi influenteaza o serie de procese metabolice hepatice (sinteza de VLDL, gluconeogeneza), cu consecinte dismetabolice mentionate. ( figura de mai jos, nr.).

Joslin’s Diabetes Mellitus 14th 2005

Fig.III.1.6.1. Relația obezitate – insulinorezistența

O serie de ipoteze au cautat sa explice modalitatea prin care tipul de obezitate abdominala poate contribui la alterarea tolerantei la glucoza si la hiperinsulinism ( graficul de mai jos ). Una din aceste ipoteze este legata de hipertrofia adipocitara, care este corelata cu hiperinsulinismul si insulinorezistenta.

O caracteristica a obezitatii androide la femei este hiperandrogenismul. Cresterea concentratiei androgenilor contribuie la hipertrofia adipocitara si la insulinorezistenta hepatica. Separat de acest mecansim, hiperinsulinismul poate fi determinat si de tulburari ale clearence-lui insulinic hepatic.

Fig.III.1.6.2. OBEZITATEA si INSULINOREZISTENTA

Joslin’s Diabetes Mellitus 14th 2005

Legatura dintre obezitatea androida, alterarea tolerantei la glucoza si diabetul insulinoindependent a fost semnalata inca din 1956 de J. Vague, care a aratat ca incidenta diabetului creste progresiv si paralel cu cresterea raportului circumferintei abdomino-fesiere (talie-sold).

Toate tulburarile metabolice si cardiovasculare din sindromul metabolic care au ca numitor comun fenomenul de insulinorezistenta sunt strans corelate si se pot influenta reciproc.

III.2. Obezitatea in sindromul metabolic

Daca in toate definitiile sindromului metabolic s–a pus accent pe insulinorezistenta (deci pe tulburarea metabolismului glucidic), in definitia IDF elementul central il constituie obezitatea abdominala, evaluata prin circumferinta abdominala (deci o tulburarea a metabolismului lipidic). Dupa cum am aratat, tesutul adipos abdominal este un adevarat organ endocrin, cu activitate metabolica, efect proinflamator, protrombotic si de insulinorezistenta, care constituie factori de risc cardio-vascular. De asemenea are rol in reglarea raportului apetit / satietate, metabolism lipidic, glucidic. Tesutul adipos tisular este mai periculos decat tesutul adipos subcutanat deoarece este metabolic mai activ.

Se considera ca tulburarea metabolismului lipidic este initiatoarea sindromului metabolic. La al XVI – lea Congres European de Obezitate, Geneva, mai 2008 , s – a concluzionat ca Obezitatea este o boala bazata pe un polimorfism genetic, pornind de la genomul de economisire, reprezentat de variante ADN la nivel hipotalamic, de genele FTO si PCSK1- Proconvertase 1 , de acumularea unor mutatii genetice si de alterarea axei leptin - melanocortin , ajungand la fenotipul de economisire.


Thrifty genotypThrifty phenotype

(genotip de economisire)(fenotip de economisire)

mutatii genetice si de alterarea axei leptin - melanocortin

Secretul sindromului metabolic sta in ADIPOCIT (fig.III.2.1). Adipocitul este o celula amorfa cu rol doar de stocare a grasimilor așa cum se afirma in trecut. S – a constatat ca hipoxia de la nivelul adipocitelor, determinata de cresterea numarului si volumului acestora in obezitate, este responsabila de inflamatia cronica si de alterarile metabolice asociate obezitatii, respectiv producerea adipokinelor, proteine cu rol modulator la nivel central si periferic.

·         Visfatina (descoperita in 2005) in tesutul adipos abdominal;

·         Interleukina 6;

·         Rezistina;

·         Adiponectina (o proteina protectoare, marker al sindromului metabolic.Scaderea ei precede diabetul zaharat);

·         TNF-α;

·         Leptina.

SHAPE* MERGEFORMAT

ADIPOCIT

Apo E

Factor tisular

TGF-β

Adiponectina

PAI-1

Angiotensinogen

Factorii complementului

Steroizi

Leptin

IL-6

Proteina Agouti

TNF-α

Prostaglandine

IGF-1

ASP

Monobutirina

Adipsina




Fig. III.2.1. Adipocitul și produșii sai (Adipokine, proteine) (7)

Noi adipokine mentionate la Congresul European de Obezitate din anul 2008 ( 15 ) sunt:

·         zinc α2 – glicoproteina;

·         nesfatina – 1;

·         obestatina;

·         apelin;

·         retinol binding protein 4.

In ultimii ani, adiponectina a fost studiata in special, deoarece reprezinta un impact asupra insulinosnsibilitatii si tolerantei la glucoza, asupra metabolismului lipidic si a riscului cardiovascular. Adiponectina este produsa exclusiv de adipocite si este invers proportionala cu masa de tesut adipos, in particular cu adipozitatea viscerala. De asemenea, Rothembacher si Co. au demonstrat legatura directa intre nivelul scazut al adiponectinei si nivelul scazut al HDL colesterolului in sindromul metabolic si, in consecinta cu riscul crescut cardiovascular. (17)

III.3. Consecintele patologice ale sindromului metabolic sunt: (16)

Constau, in principal, in :

a. Afectare vasculara :

·         disfunctie endoteliala;

·         tulburari hemoreologice si de fibrinoliza;

·         modificari patologice vasculare coronariene, cerebrale si periferice ( IMA, AVC; arteriopatie periferica, tromboza venoasa, insuficienta venoasa cronica ).

Din aceste motive obiectivul principal al terapiei și profilaxiei in sindromul metabolic este scaderea riscului cardiovascular.

b.Afectare organica :

·         insuficienta cardiaca ;

·         insuficienta renala;

·         steatoza hepatica;

·         ciroza.

c. Afectare gonadica :

·         hipogonadism, sterilitate la barbati;

·         sindrom de ovar polichistic la femei.

d. Afectare cognitiva :

·         boala Alzheimer;

·         sindrom depresiv;

·         integrare sociala limitata.

e. Afectare metabolica :

·         diabet zaharat de tip II si complicatii;

·         guta.

f. Afectare respiratorie :

·         apnee in somn;

·         sindrom Pckwick

g. Afectare articulara:

·         artrita reumatoida;

·         artropatii

h.Neoplazii:

Obezitate

abdominala

Oval: Obezitate
abdominala

Factori de risc multipli „la limita”

Boli cardiovasculare si complicatiile acestora

Facori de risc multipli „categorici”

Diabet zaharat de tip II

Complicatii diabetice

Sindromul

metabolic


Figura III.3.1., Evolutia si consecintele sindromului metabolic

(JACC, vol.1 nr.2 2006, Scott M. Grundy-Dallas)

Patogenia aterosclerozei (fig.III.3.2.) a fost legata inca din anii 70 de catre profesorul Moga si colaboratorii de tulburari metabolice complexe: 'veriga de baza a acestei patogenii este prezentata de o dereglare a metabolismului lipidic la care se asociaza o serie de tulburari metabolice (metabolism glucidic, proteic) ale procesului de hemostaza, tulburari de coagulare, fibrinoliza, adezivitate si agregabilitate plachetara, de vasomotricitate, precum si de tulburari locale in peretele arterial cu predominanta in inima (modificari ale substantei fundamentale, enzimatice, inflamatorii)'. (6)

Remarcam de asemenea importanta studiilor din ultimul timp, mai ales determinarea nivelului seric al adiponectinei (fig.III.2.3), ca marker al sindromului metabolic si al riscului cardiovascular. Metoda este simpla, lipsita de risc, elocventa. De asemenea, este o metoda de screening sensibila, reproductibila si disponibila pentru identificarea ferma a pacientilor cu risc pentru insulinorezistenta, diabet zaharat, ateroscleroza.

SHAPE* MERGEFORMAT

INSULINOREZISTENTA

Factori genetici

Sedentarism.

Diete hipercalorice

Obezitatea abdominala

↑ TNFα

↑ IL6

↑ FFA

↓ Adiponectina

Steato

hepatita nonalcoolica

DISLIPIDEMIE ATEROGENA

↑ Colesterol

↑ LDL mici si dense

↑ Trigliceride

↓ HDL colesterol

ALTERAREA TOLERANȚEI LA GLUCOZA

IGT/IFG

DZ tip II

Disfunctie endoteliala

HTA

STARE PROCOAGULANTA

↑ PAI-1

↑ CRP

↑ Fibrinogen

BOALA MACROVASCULARA:

BCI, AVC, BOALA VASCULARA PERIFERICA

Fig.III.2.3. – Patogenia aterosclerozei in sindromul metabolic

III.4. Managementul clinic al obezitatii

Obezitatea reprezinta un flagel pe plan mondial , 1,6 miliarde de persoane fiind supraponderale, dintre care 400 de milioane de persoane sunt obeze. In Europa prevalenta obezitatii s-a dublat in ultimele doua decenii, acoperind 2-8 % din costurile alocate sanatatii si 10-13 % din cauzele de decese.

Atat in terapiaobezitatii cat si in terapia Sindromului metabolic se indica “schimbarea modului de viata“ , extrem de simplu si concis, dar extrem de greu de pus in practica. Este necesara de spus o intreaga echipa medicala: medic de familie, diabetolog, cardiolog, dietetician, psiholog, medic specialist medicina fizica si de recuperare. La baza tratamentului raman inducerea remanenta a unor modificari comportamentale, dieta, activitatea fizica, medicatia specifica (sibutramina, orlistat). O alta cale de abordare este data de chirurgia bariatrica. Pacientii trebuie sa fie responsabilizasi si motivati de persoane avizate. Se pune accent pe autocontrol, auto–observatie si pe insusirea deprinderilor de viata sanatoasa. Noul concept de tratament al sindromului metabolic consta in implicarea pacientului in propriul tratament . Pacientul trebuie sa fie responsabil, sa faca parte din echipa terapeutica

CAPITOLUL IV

ENDOTELIUL VASCULAR

IV.1.Definitie

Așa cum s-a definit la Congresul European de Cardiologie Munchen 2008, endoteliul vascular este un organ cu greutate de 1.5 kg și o cupa de 850 m2. Acest este o structura vie, „biologic activa”, indeplinind urmatoarele functii:

Figura IV.1.1. Functiile endoteliului

IV.2.Disfunctia endoteliala

In disfunctia endoteliala, care apare ca o injurie cronica a endoteliului sub actiunea elementelor componente ale sindromului metabolic, au loc numeroase modificari aterogene:

Figura IV.2 - Reteaua de citokine

IV.2.1.Defectele endoteliale produse de hiperglicemie

Figura IV.3. Raspunsul endoteliului la injurii

IV.2.2. Factori de disfunctie endoteliala in insulinorezistenta

Principalii factori de disfunctie endoteliala in insulinorezistenta sunt :

·         Molecule de adeziune celulara (VCAM, ICAM, etc.)

·         Factori solubili (plasmatici) ai moleculelor de adeziune

·         Factori de crestere vasculara (VEGF)

·         Dimetilarginina asimetrica plasmatica



·         Factori endoteliali de vasoconstrictie/vasodilatatie

In concluzie:

Injurie endoteliala


Raspuns proinflamator

ATS


ATS:

a. Eliminarea urinara de albumina – reprezinta un indicator al disfuntiei endoteliale diseminate si al leziunilor renale precoce;

b. Circulatia coronariana determinata prin angiografie coronariana cantitativa: in disfunctia endoteliala nu apare vasodilatatie la perfuzia cu acetilcolina si paradoxal poate aparea vasoconstrictie.;

c. Circulatia periferica determinata prin eco-Doppler al arterei brahiale sau prin determinarea grosimii intima medie a carotidei. S-a constatat ca grosimea intima medie la diabetici este mai mare (0,82 mm) fata de nediabetici (0,66 mm).

d. Factorii biochimici proinflamatori in disfunctia endoteliala:

-        Moleculele de adeziune celulara (ICAM, VCAM)

-        Proteina C reactiva

-        Factorul von Willebrandt

-        Activatorul plasminogenului tisular (t-PA)

Proteina C reactiva este un predictor independent si puternic al disfunctiei endoteliale pentru predispozitia la IMA, AVC sau arteriopatie periferica.

IV.4. Sindromul metabolic și disfuncția endoteliala

- Concluzii -

Disfunctia endoteliala este efectul agresiunii factorilor de risc cuprinsi in sindromul metabolic. Cele mai vulnerabile sunt celulele endoteliale care vin in contact direct cu turbulenta metabolica sanguina de natura mai ales lipidica si glucidica.Voi exemplifica efectele hiperinsulinismului si obezitatii abdominale asupra endoteliului vascular. Hiperinsulinismul din sindromul metabolic are efecte mitogene ducand la o reactie inflamatorie la nivelul endoteliului vascular. Prin modificarile metabolice determinate de hiperglicemie (glicozilarea proteinelor, autooxidarea glucozei) se produc radicali liberi nocivi care constituie stresul oxidativ, element declansator al vasculopatiei aterosclerotice .

Figura IV.4.1. Disfunția endoteliala

In acelasi timp are loc o reactie de raspuns inflamator prin cresterea factorilor de atractie si adeziune moleculara ai factorilor procoagulanti si de crestere.

Obezitatea abdominala sau androida (hipertrofica, cu adipocite mari) este sediul tulburarilor metabolice specifice sindromului metabolic. Acest lucru se explica prin drenajul venos catre circulatia portala din tesutul adipos abdominal (spre deosebire de cel din segmentul gluteo-fesier).

Fig. IV.4.2. Mecanismul aterosclerozei

o       insulinorezistenta prin competitia AGL/glucoza in periferie (teoria competitiei a lui Randle). Rezulta o crestere a glicemiei care induce hiperinsulinism inchizandu-se cercul vicios;

o       cresterea productiei hepatice de VLDL bogate in trigliceride, cresterea neoglucogenezei si a productiei hepatice de glucoza.

·        Particule de LBL-C oxidate

·        Hipercolesterolemie

·        Dislipidemii genetice

·        Fumatul

·        Hipertensiune arteriala

·        Alimentatie cu exces de grasimi

·        Infectii si complexe imune

·        Amine vasoactive

·        Obezitate

·        Rezistenta la insulina

·        Vartsa avansata

·        Sexul masculin

Text Box: •	Particule de LBL-C oxidate
•	Hipercolesterolemie
•	Dislipidemii genetice
•	Fumatul
•	Hipertensiune arteriala
•	Alimentatie cu exces de grasimi
•	Infectii si complexe imune
•	Amine vasoactive
•	Obezitate
•	Rezistenta la insulina
•	Vartsa avansata
•	Sexul masculin

Fig. IV.4.3. Factori asociati cu disfunctia si leziunea endoteliala

Factorii care produc disfunctie si leziunea endoteliului

Activarea endoteliala

Migrarea celulelor inflamatorii

Activarea celulelor inflamatorii

Recrutarea, migrarea celulelor musculare netede

Sinteza matricei ateromului

Formarea miezului ateromului

Formarea “fibrous cap” al calotei ateromului

Remodelarea vasculara

Complicatia placii; ruptura placii

Text Box: Factorii care produc disfunctie si leziunea endoteliului

Activarea endoteliala

Migrarea celulelor inflamatorii

Activarea celulelor inflamatorii

Recrutarea, migrarea celulelor musculare netede

Sinteza matricei ateromului

Formarea miezului ateromului

Formarea “fibrous cap” al calotei ateromului

Remodelarea vasculara

Complicatia placii; ruptura placii

Fig. IV.4.4. Patogenia aterosclerozei

Efectele ATS :

·         Afectiuni vasculare

o       coronariene – IMA ;

o       cerebrale – AVC.

·         Afectini vasculare periferice

o       boala arteriala carotidiana;

o       boala arteriala periferica;

o       anevrism aortic abdominal.

Cu cat vom depista disfuncția endoteliala mai precoce, cu atat vom reuși sa prevenim complicațiile aterosclerozei (prevenția primara). Cu cat vom trata sau preveni elementele componenete ale sindromului metabolic, acest trigger vascular ucigaș, cu atat vom realiza acea profilaxie primordiala decare am mai amintit, ”ideala dar nu ireala”. Tocmai acest ideal mi l-am propus in studiul urmator, incercand totodata sa descopar o legatura și cu sindromul X coronarian.

CAPITOLUL V

SINDROMUL X CORONARIAN (SAU ANGINA MICROVASCULARA SAU ANGINA CU CORONARE NORMALE)

V.1. Definitie: este un sindrom caracterizat prin angina pectorala atipica sau intricata cu coronare normale angiografic. (6)

V.2. Caracteristici:

o      modificari EKG de tip ischemic in repaus;

o      test de efort pozitiv;

o      sex predominant feminin;

o      raspuns slab la nitroglicerina;

o      faratulburaridecineticaecocardiografic;

o      persistentadurerii30 de minute;

o      durere tipica la Dipiridamol.

V.3. Mecanisme: - disfunctia endoteliului coronarian prin perturbarea vasodilatatiei arteriolare dependente si independente de endoteliu

Studii cu Acetilcolina au aratat o scadere a raspunsului vasodilatator in sindromul X - coronarian. Fenotipul celulelor endoteliale este modificat in sindromul X – coronarian.

V.4.Metode de diagnostic

V.4.1.Teste de provocare

Prin injectarea Acetilcolinei sau a Ergonovinei intracoronarian se provoaca aparitia spasmului coronarian. Initial se injecteaza Nitroglicerina, apoiAcetilcolina sau Ergonovina. Rezulta reducerea lumenului arterial cu 75 – 99 % (vasospasm). Scaderea sub 30 % a lumenului vascular este egal cu non – spasm. Standardul de aur al provocarii vasospasmului este injectarea invaziva, selectiva, intracoronariana (nu intravenos) a Acetilcolinei .

V.4.2.Metode imagistice :

V.6. Hiperfunctia simpatica

La pacientii cu sindrom X coronarian s-a constatat o crestere a stimularii simpatice cu constrictie vasculara, cresterea cererii de oxigen si reducerea coronarian de rezerva.

Cresterea activitatii simpatice induce insulinorezistenta, scaderea factorilor de relaxare, vasoconstrictie, cresterea presiunii subendocardice cu durere anginoasa, cord hiperkinetic. Conditiile de stimulare simpatica sunt stresul, anxietatea, emotiile.

Riscul cardiovascular al pacientilor cu sindrom X coronarian este comparabil cu riscul persoanelor sanatoase. Daca s-ar adauga insulinorezistentei din acest sindrom alte elemente componente ale sindromului X metabolic, riscul ar fi mult mai mare.

Ramane de vazut daca s-ar putea dovedi stiintific o relatie directa intre cele doua sindroame X (gresit spus „X” deoarece sunt foarte studiate si bine documentate) avand ca punct comun insulinorezistenta.







Politica de confidentialitate


Copyright © 2019 - Toate drepturile rezervate

Medicina




Clasificarea anemiilor
APLICAREA PRINCIPIILOR SI OBIECTIVELOR IN SECHELE ARTICULARE POST TRAUMATICE
RECUPERARE CARDIOVASCULARA (CARDIOLOGIE) - PROGRAMA ANALITICA A CURSULUI SI A LUCRARILOR PRACTICE
TUMORILE OVARULUI
Tumorile glandelor suprarenale
Tromboza - Ce este tromboza?
COMPUTER TOMOGRAFIA
Modelul conceptual al Virginiei Henderson
MICOTOXICOZE PROVOCATE DE ERGOTOXINE
Lizozimul