HEPATITELE ALCOOLICE SI MEDICAMENTOASE

HEPATITE     MEDICAMENTOASE

FICATUL-metabolizarea substantelor lipofilice-REN

Enzime: cit.P450,oxidaze, reductaze, hidrolaze, enzime de conjugare (UDPGT, GSH), acetil-,metil-, aminotransferaze

Substante nepolare (liposolubile) metaboliti polari (hidrosolubili) bila (>300 d), urina

Functia de detoxificare: metaboliti mai putin activi si mai putin toxici

Functia de toxificare: metaboliti toxici, reactivi (paracetamol, halotan)

Orice medicament

Diferente inter-intraindividuale in biotransformarea xenobioticelor datorate factorilor de mediu si genetici

Orice tip de leziuni hepatice

Frecventa HM

25% dintre cauzele de icter

10% dintre cauzele de hepatite

10-15% dintre cauzele de IHF (50% in Anglia)

25% dintre hepatitele cronice active

Metabolizarea hepatica a medicamentelor

Faza I: OXIDARE, REDUCERE, HIDROLIZA

In microzomii hepatici

Cresc polaritatea medicamentelor liposolubile (nepolare)

Inductori enzimatici: barbiturice, alcool, anestezice, RMP, fenilbutazona, anticonvulsivante, hipoglicemiante, meprobamat

metaboliti reactivi cu efecte biochimice( legare covalenta, lipoperoxidare, oxidarea tiolilor proteici) necroze tisulare, mutatii, cancer

Leziuni toxice directe

Cresterea activitatii cit P450-metaboliti toxici (paracetamol)

Scaderea activitatii P450-medicamente toxice (perhexilina)

Faza II: CONJUGAREA cu o grupare hidrofila din GLICURONID, GSH, SULFAT,AA transferaze detoxifiere excretie

Rata metabolizarii poate fi modificata de

Factori genetici

Factori nutritionali

Inductia/ inhibitia enzimatica

Transportul activ:

La polul biliar al hepatocitelor

Energodependent -poate fi saturat, inhibat competitiv prin administrarea concomitenta a unor substante (RMP, BSP)

Unele medicamente se reabsorb in intestin (CEH) intarzie eliminarea (h.tiroidieni, digitoxina)

Factori de risc ai HM

Dependenti de medicament

TBC-statice, steroizi cu grupari alchil-etil

Dependenti de bolnav

Polimorfismul genetic al enzimelor de metabolizare

Virsta

Sexul

Utilizarea concomitenta a inductorilor enzimatici

Risc de toxicitate(alcool, barbiturice,RMP,fenitoin

Inhibitia competitiva a excretiei biliare

Preluare(RMP),conjugare(novob.), excretie(ACO)

Malnutritia

Scade rezervele GSH,conjugarea,activ.enzimatica

Boli hepatice preexistente-ciroza

Scade FSH, glicuronidarea,sint.Alb, sunturi p-s

Reactii hepatice medicamentoase
1.Hepatotoxicitate previzibila (intrinseca)

Dependenta de doza/rata de metabolizare

Directa-medicament sau metabolit toxic

Indirecta-interfereaza cu o functie importanta a celulei

Variabilitate individuala

Activitatea cit.P450

factori care afecteaza enzimele de metabolizare(alcool, nutritie)

De la prima administrare

Reproductibila la animale de experienta

Afecteaza si alte organe

Toxicitate

Directa-perhexilina necroza hepatocitara

Metaboliti toxici-paracetamol, halotan, chinone

Colestaza-steroizi anabolizanti, ACO

2.Hepatotoxicitate imprevizibila-idiosincrazie

Independenta de doza

Mecanism imunologic (?)

Sensibilizarea LT la Ag obtinut prin legare covalenta medicament/metabolit-Ag din membrane plasmatice/proteine microz.

R.tip IV, tip II(hipersensibilitate, citotoxicitate dependenta Ac)

In tulburari genetice

Acetilator rapid leziuni prin metaboliti toxici

Prin readministrare-presensibilizare

Nu se reproduce experimental

Asociata cu rash, febra, artralgii

Leziuni histologice diverse

Hepatocelulare(halotan),colestaza(clorpromazina),mixte(eritromic.)

Leziuni histologice

Ale parenchimului hepatic

Hepatocelulare

Colestatice

mixte

Ale sistemului vascular

Veno-ocluzive, Tromboza venelor suprahepatice(s.Budd-Chiari)

Pelioza hepatica-dilatari ale sinusoidelor

Tumorale

Benigne

Maligne

1.Leziuni hepatocelulare

Degenerescenta necroza masiva, extinsa +/-steatoza

Paracetamol

Halotan

HIN

Fenitoin

Fenilbutazona

Alfa-metildopa

Tetraclorura de C

Sulfonamide

2.Leziuni colestatice

Colestaza hepatocelulara

ACO

Steroizi anabolizanti

Ciclosporina A

Colestaza canaliculara

Alopurinol

Eritromicina

Clorpromazina

haloperidol

3.Steatoza

Microveziculara prognostic rezervat

Tetraciclina

Aspirina

Analogi nucleozidici

Ac.valproic   

Macroveziculara benigna

MTX

Glicocorticoizi

4.Fosfolipidoza

Complexe medicament-FL in lizozomi eliminare lenta

Asemanatoare hepatitei alcoolice

Amiodarona

Perhexilina

5.Granulomatoza

Granulom fara cazeum

Alopurinol

Chinidina

Sulfonamide

Fenilbutazona

6.Fibroza

Perisinusoidala

Vit.A

MTX

Hepato-portala ciroza

Amiodarona

clorpromazina

7. Vasculare

Boala veno-ocluziva

Chimioterapice: AZA

iradiere

Tromboza venelor suprahepatice-s.Budd-Chiari

H.sexuali

ACO

Pelioza hepatica

Azatioprina

Tamoxifen

Steroizi anabolizanti

8.Neoplazii

Benigne

Hiperplazia nodulara focala: steroizi anabolizanti

Adenoame: ACO, steroizi anabolizanti

hemangioame

Maligne

Carcinom (evolutie benigna): ACO,steroizi anabolizanti

Colangiosarcom: steroizi anabolizanti

Hemangiosarcom: thorotrast

Manifestari clinice HM
1.hepatita acuta necrotica

Paracetamol,alopurinol,aspirina,halotan,HIN

=hepatitele virale (3 luni de tratament)

Mecanism toxic

Biochimic

TGO, TGP, B, enzime de colestaza

Histologic

Necroza hepatocitara focala difuza masiva

+/-lez.granulomatoase, Eo (mec.imuno-alergic)

Evolutie

Asimptomatica: HIN

Manifesta: halotan, paracetamol, ACO, CCl4

Fulminanta: paracetamol, halotan, amanita phaloides

2.Hepatita acuta colestatica

Clorpromazina, eritromicina, nitrofurantoin

Icter, prurit, scaune acolice, urini colurice

Biochimic

Enzime de colestaza

Histologic

Colestaza hepatocanaliculara

Colestaza centrolobulara

Vindecare completa prin sistarea tratamentului

3. Hepatita acuta mixta

AZA, fenitoin, fenilbutazona, ketoconazol

Leziuni de citoliza+colestaza

Diagnosticul HM acute

Cresc transaminaze+/- enzime de colestaza

Asocierea cu administraarea de medicamente

Excluderea altor cauze

4. Hepatite cronice si ciroze

HIN, amiodarona, sulfonamide, oxifenisatin, alfa-metildopa, propiltiouracil, nitrofurantoin

Continuarea administrarii in lipsa unui dg.corect/ tratament prelungit in doze terapeutice

Clinic si histologic: hepatite virale ciroza

Remisiune clinica/morfologica prin sistarea tratamentului

5.Fibroza hepatica

MTX, arsenic, clorura de vinil, vit.A

Asimptomatica HTP, ciroza

Se complica tardiv cu angiosarcom, HCC

6. Leziuni vasculare hepatice

ACO, steroizi anabolizanti, citostatice

Tromboza v. hepatice mari (s.Budd-Chiari)

Durere, ascita, hepatoM rapid instalata, IHF

Obstructii ale v. mici centrolobulare(b.veno-ocluziva)

Manifestari cronice

Pelioza hepatica

Singerari i.p.

7. Tumori hepatice

Estrogeni, androgeni, steroizi anabolizanti

Benigne (adenoame)-ACO

Maligne-HCC, colangiosarcom

Diagnostic HM

Excludere a altor cauze

Biologic

Necrotice ( TGP,TGO)

Colestatice (BC, FA,GGT)

Hipersensibilizare (Eo, CIC, IML)

Histologic

Similare cu alte hepatite ac, cr.

Diagnostic pozitiv

Cunoasterea medicamentelor utilizate/risc hepatotoxic

Excluderea altor cauze de boli hepatice

Markeri specifici serologici

Halotan: Ac-anti-proteine trifluoroacetilate

Iproniazida: Ac-anti M6

Dihidralazina: Ac-anti-microzomi hepatici

Disparitia modificarilor hepatice la intreruperea tratamentului

Evolutia HM

Dependenta de:

-medicament

-leziunile hepatice preexistente

Deces (IHF, tu maligne), remisiune

Prognosticul HM

Bun prin intreruperea tratamentului

+/-Susceptibilitate definitiva

Tratamentul HM

Intreruperea administrarii

IHF transplant hepatic

Supradozaj paracetamol acetilcisteina, SAMe (<15 h), previne diseminarea necrozei

Hipersensibilizare corticoizi

Forme colestatice UDCA, colestiramina