Boli mitocondriale

BOLI MITOCONDRIALE

Introducere

Definitie

In acest cadru nosologic se incadreaza un vast ansamblu de afectiuni, in realitate foarte disparate, atribuite unei anomalii primare, dovedita sau suspecta a metabolismului mitocondrial.

Elemnente anamnetice de suspiciune

Boala a fost deja identificata in familie

aparitia unui nou caz cu tulburari compatibile permite diagnosticul

in fratrie subiectii atinsi pot avea tulburari foarte diferite

Boala nu a fost identificata in familie

suspiciune de mitocondropatie conduce la ancheta familiala clinica si paraclinica,

atingerea mamei sugereaza transmiterea nonmendeliana mitocondriala

Caracteristici de ansamblu

semiologia clinica este foarte polimorfa

deficite enzimatice diferite pot apare la acelasi bolnav

acelasi deficit enzimatic poate aparea in sindroame diferite

oricare ar fi deficitul enzimatic provoaca deficit de fosforilare oxidativa, deci un deficit de productia ATP (deficit responsabil de manifestarile clinice)

intru-un organ dat celulele pot avea mitocondrii normale si mitocondrii anormale, patologice (heteroplasmie) in proportii variabile (asa se explica de ce acelasi deficit enzimatic poate determina tulburari foarte diverse)

Diagnostic

Semne de suspiciune pentru mitocondropatie

Elemente clinice de suspiciune

Manifestari izolate

oftalmoplegia externa progresiva fara remisie, initial limitata la ptoza

atrofia optica ereditara Leber

epilepsia mioclonica asociata cu ataxie

epilepsia partiala continua

accidente cerebrale acute de tip vascular (precedate de accese de migrena)

cardiomiopatie cu tulburari de conducere cardiaca

Manifestari neuromusculare

deficit miopatic proximal

fatigabilitate anormala cu intoleranta la efort (cefalee, greturi, dureri musculare la exercitiu)

asociere cu semne SNC este evocatorie pentru encefalomiopatia mitocondriala

atacuri recidivante realizand accidente de tip vascular

epilepsie de diverse forme (tipuri)

ataxie cerebeloasa

surditate de perceptie

atrofie optica

retinopatie pigmentara

regres mental

dementiere

polineuropatie periferica

Manifestarile multisistemice sunt evocatoare pentru mitocondropatie

Exploarari diagnostice

Afectarea SN

EEG

CT si/sau RMN (Plaje hipodense, parietale, parieto occipitale, atrofie cerebrala)

LCR (hiperproteinorahia)

Afectare oculara   

FO

Electroretinograma (retinopatia pigmentara)

PEV(atingerea nervului optic)

PEA (atingere auditiva)

Afectare musculara

dozarea enzimelor musculare in ser (creatin fosfokinaza )

EMG evidentiaza semne miogene

biopsia musculara

Alte atingeri

cardiomiopatie

tubulopatie

hepatica (steatoza )- rar

pancreatica

pseudo-obstructie intestinala cronica

pancitopenie cerebrala (exceptionala)

retardul cresterii staturale (deficit de STH)

hipotiroidie

hiperparatiroidie (hipocalcemie)

diabet zaharat

Datele biochimice

Valoarea orintativa, semne indirecte

cresterea raportului lactacidemie/piruvicemie

cetonemie permanenta

hiperlactacidemie

hiperlactacidorahie

exces de acilcarnitine ce trec in urina

exces de lipide (se depun in muschi)

Proba de efort (bicicleta ergometrica) - posibila numai la o anumita varsta - la copilul ce prezinta fatigabilitate anormala si intoleranta la efort. Este contra indicata in caz de cardiomiopatie

Exploarari de certitudine se efectueaza cand exista prezumtie suficienta (clinica, anamnestica, biologica). Se preleveaza

muschi (deltoid) - 400 mg din care 100 mg sunt congelate

sange

Studiul polarografic al consumului de oxigen pe miocondrii izolate din muschi proaspat sau pe limfocite purificate - permite studiul functionarii caii respiratorii.

Spectrometria permite recunoasterea complexului dificitar.

Date anatomice

Aspectul tipic realizat este acela de ragged-red fibers in coloratia tricrom Gomori:

mitocondriile au volum crescut

incluzii anormale (tip I )

supraincarcarea lipidica

supraincarcare medie de gligogen.

Trebuie notat ca exista deficite enzimatice ale cai respiratorii fara nici o anomalie histologica mitocondriala decelabila.

Clasificarea maladiilor mitocondriale

Clinic

Forme neo-natale

Severe, pluriviscerale

Deficit de citocrom c oxidaza (complex IV)

Hipotonie severa

Tulburari de supt si deglutitie

Tuburari respiratorii

Cardiomiopatie

Retinopatie pigmentara

Cataracta

Tubulopatie (sindromul Fanconi)

Acidoza lactica

Deces in cateva luni

Forma miopatica benigna

deficit de citocromoxidaza

hipotonie neonatala

evolutie lent regresiva (deficit enzimatic reversibil)

retard in dezvoltarea motorie

Forme la sugar si la copil

A). Encefalomiopatiile

sd MERRF

sd. MELAS

sd. Kearns - Saye

Intre acestea se descriu forme intermediare.

B). Forme disociate

Forme miopatice

oftalmoplegie externa progresiva

"oftalmoplegia plus"

miopatia proximala

Forme encefalopatice

encefolomiopatia necrozanta subacuta Leigh -Feigin-Wolf

poliodistrofia sclerozanta progresiva Alpers

boala Canavan, Menkes

Forme non-miopatice, non - encefalopatice

retinopatie pigmentara

cardiomiopatie idiopatica

tubulopatie, retard de crestere

Clasificare biochimica

Nu se suprapune pe clasificarea clinica. Unei anomalii biochimice determinate ii corespund tablouri clinice diverse.

I Anomalii de transport intramitocondrial al substatului

Deficit primar de carnitina (sistemica sau musculara)

Deficit de carnitin palmitil transferaza musculara sau hepatica

II Deficit de piruvat carboxilaza

Deficit de piruvat dehidrogenaza

Deficit de fumaraza

Deficit de α - cetoglutarat dehidrogenaza

Deficit de acyl Co A dehidrogenaza

III Anomalii ale caii respiratorii

Deficit unic sau un complex I, II, III, IV, sau V (determinat din fragmente biopsice de muschi)

Sd. Luft traduce anomalia de cuplaj oxidare -fosforilare

Clasificare genetica

Deletii in genomul mitocondrial

Duplicatie de ADN mitocondrial

mama este atinsa si transmite anomalia la copiii sai baieti sau fete

gena este depenetranta si expresivitate variabila

Tratament

Scopul tratamentului

Diminuarea productiei endogene de metaboliti toxici

Eliminarea produsilor toxici

Stimularea activitatii si sintezei enzimatice reziduale

Aport de acceptori de electroni

Aport de substrat deficitar

Indepartarea medicamentelor toxice

Evitarea patului

Masuri dietetice si vitamine.

Thiamina

Riboflavina

Nicotinamida

Piridoxina

Biotina

Carnitina

Tratament simptomatic

Prednison

Dicloracetat

Clofibrat

Forme clinice

Sindrom Leigh -Feigin - Wolf (Encefalopatie necrozanta subacuta)

Etiologie

boala familiala degenerativa rara

transmitere autosomal recesiva cu expresivitate variabila

Morfopatologie

arii mici cenusi neregulate, bilaterale in putamen

necroza bilaterala in trunchiul cerebral (lama gvadrigeminala calota pedunculara si protuberantiala, mezencefal, substanta cenusie si periventriculara si periapeductala, locus niger)

zone spongioase, glioza astrocitara, necroza multicavitara

demielinizarea nervilor periferice

miopatie mitocondriala "ragged red fibers"

atrofie vizuala tubulara

Patogenie

deficit de piruvat carboxilaza

deficit de piruvat dehidrogenaza

deficit de piruvat decarboxilaza

deficit de NADH (coenzima Q reductaza)

deficit de citocrom C oxidaza

tulburari ale metabolismului thiaminei

endorfine crescute in LCR

Clinic

in 50% din cazuri debutul este inainte de 1 an

in 90% din cazuri debutul este inainte de 2 ani

debutul: insidios si progresiv: oprirea dezvoltarii psihomotorii, tulburari de deglutitie,crize comitiale

tulburari respiratorii

coma   

Tabloul constituit are aspect de encefalopatie progresiva - regresul achizitiilor psihomotorii:

crize convulsive (sd. West, sd. Lennox Gastaut)

hipotonie

semne piramidale

atrofie optica, cecitate, nistagmus

tremor intentional, ataxie, paralizii de nerv III, IV, VI

tulburari de deglutitie

tulburari digestive (de deglutitie, varsaturi)

tulburari de respiratorii (accese de hiperpnee sine materia)

sd. Fanconi

hepatomegalie

cardiomiopatie hipertrofica

Datele paraclinice

hiperproteinorahie fara aspect oligoclonal

EMG cu atingere neurogena

VCN diminuata

ERG degenerescenta tapetoretiniana

CT/ RMN cerebrala evidentiaza hipodensitati bilaterale in putamen, trunchiul cerebral si centrul oval, atrofie cerebrala

Explorari biologice

in sange creste nivelul de:

lactat,

piruvat

alanina

in urina creste :

alanina

acidurie fumarica

in LCR creste :

lactatul

piruvatul

Determinari enzimatice : in urina, sange, LCR, in culturi de fibroblasti cutanati si muschi, dozarea endorfinelor si noradrenalinei in LCR.

Tratament curativ:

regim alimentar:

glutamina

sarac in hidrati de carbon

bogat in grasimi

tiamina in doze mari

acid lipoic

tratament simptomatic

Tratament preventiv

dg. antenatal: studiul activitatii enzimatice la nivelul vilozitatilor coriale prelevate prin biopsie

sfatul genetic

Sindromul Kearns - Sayre (oftalmoplegia "plus")

Etiologie de regula deletia ADN mitocondrial

Biochimic sunt afectate cu precadere complexele I si IV

Clinic triada clasica:

oftalmoplegie externa progresiva: ptoza uni sau bilaterala motilitate    limitata a globilor oculari

retinopatie pigmentara de tip sare si piper

cardiomiopatie: tulburari de ritm, defecte de conducere,cardiomiopatie obstructiva

Alte simptome

copil sau tanar < 20 ani

Miopatie : musculatura mimicii, faringelui, proximala

SNC-ataxie, simptome extrapiramidale, demeneta

Paraclinic

cresterea de lactat si albumina (> 1 g/l) in LCR

biopsia musculara

examen molecular - biologic al limfocitelor si muschilor

CT cerebrala : hipo densitati simetrice la nivelul nucleilor cenusii centrali, (talamus, palidum,)

MRI-hipersemnal in T2 la nivelul nucleilor cenusii centrali, substanta alba, centrul oval, cerebel, pedunculii cerebrali.

PE somato senzitive alterate

PEA de trunchi cerebral alterate

ERG - retinopatia pigmentara

Biopsia musculara: "ragged red" fibers

Studiul activitatii enzimatice mitocondriale

Tratament supliment de:

thiamina

folati

carnitina

piridoxina

coenzima Q (60 - 120 mg / zi, 3 luni)

simptomatic - pace maker cardiac

Sindrom MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke - like episodes)

Etiologie

80% mutatie punctiforma a mit. ADN 3243

activitate biochimica redusa a complexelor I si IV dar si II- III in diferite combinatii

Morfopatologie

necroza corticala, spongioza corticala, calcifieri de nuclei cenusii

Clinic

copil cu dezvoltare normala in mica copilarie

debut intre 3 - 13 ani

varsaturi episodice ca urmare a unei acidoze lactice

crize focale, epilepsie partiala continua

episoade stroke-like

talie mica, deficit auditiv, hemipareze, hemianopsie

dementa, migrena, miopatie proximala cu hipotonie si amiotrofie

Paraclinic

lactat crescut in LCR

biopsia musculara - coloratie tricrom Gomori pentru citocrom C-oxidaza

analiza moleculara in limfocite si/sau muschi (ragged- red fibers)

CT - leziuni corticale si subcorticale hipodense

MRI leziuni hiperintense in T2

Tratament

Simptomatic   

masuri dietetice si medicamentose (recomandarile lui Przyrembel)

Aport de L-carnitina

Riboflavina

Thiamina

Menadione

Prednison

Dicloroacetat

Methylene

Sindrom MERRF (Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fibers)

Etiologie: mutatie punctiforma la met. ADH 8344, transmisie pe linie materna sau sporadic

Clinic

pacient de orice varsta 5-75 ani

mioclonii

ataxie

epilepsie de diferite tipuri

hipoacuzie, atrofie optica

dementiere

migrena

slabiciunea membrelor

neuropatie periferica

Paraclinic

biopsie musculara - coloratie tricrom -Gomori pentru. citocrom c oxidaza

examinare biologica moleculara a limfocitelor si muschilor

cresterea lactatului in LCR si ser

imagistica SNC (CT si MRI)

EEG

PE somestezice

Tratament

etiologic - neexistent

simptomatic    - corticoizi

tratamentul epilepsiei