TUMORILE

GENERALITATI

TERMINOLOGIE

neoplazie

neoplasm

tumora

oncologie (gr. onkos = tumora)

cancer

Neoplasmul: Willis (1952): masa anormala de tesut a carui crestere o depaseste si este necoordonata cu cea a tesuturilor normale si care persista in acelasi mod excesiv dupa incetarea actiunii stimulilor care au initiat modificarea.

Dg. diferential

Hamartom: masa de celule sau tesuturi mature, specializate, proprii tesutului respectiv, dar dezorganizate

ex: hamartom pulmonar

Coristom: masa de tesut normal, plasat ectopic

ex: nodul pancreatic in submucoasa duodenala

CLASIFICAREA TUMORILOR IN FUNCTIE DE COMPORTAMENT

a. BENIGNE: evolutie favorabila

b. MALIGNE: cresc rapid, invadeaza si distrug tesuturile adiacente

c. DE LIMITA (BORDERLINE)

TRASATURI GENERALE ALE TUMORILOR BENIGNE SI MALIGNE

CARCINOGENEZA

Definitie: progresia modificarilor citologice, genetice si biologice celulare care conduc la aparitia unei tumori maligne

Carcinogeni:

Genotoxici: - produc leziuni ireversibile sau mutatii genetice prin legarea de ADN: f.     chimici, RUV, R ionizante, virusuri

Nongenotoxici (epigenetici): - nu interactioneaza direct cu ADN

- promoveaza cresterea celulara

Proces multistadial

Etapele carcinogenezei: initiere

promovare

progresie

transformare (conversie) maligna

Durata: ani de zile

Initierea

Leziune neletala a ADN → MUTATIE

f. externi (chimici, radiatii, infectiosi)

f. Interni (ereditari)

Ex. mutatii punctiforme, translocatii, amplificari

Promovarea

celula mutata este stimulata sa creasca si sa se divida mai repede → devine o populatie de celule (tumora benigna)

factori implicati: hormoni, fumat, acizi biliari

etapa reversibila (incetarea cauzei)

Tumorile sunt MONOCLONALE !!!

Progresia

cresterea si expansiunea continua a celulelor tumorale

material genetic al celulelor tumorale mai fragil → noi mutatii:

gene reglatoare ale cresterii si functiei celulare (oncogene, gene supresoare tumorale)

gene implicate in repararea erorilor de imperechere ale ADN (mismatch-repair genes)

Transformarea (conversie) maligna

tumora devine maligna

capata potential metastatic

Tintele modificarilor genetice in carcinogeneza:

Proto-oncogenele

gene normale

stimuleaza cresterea si diferentierea celulara

devin oncogene prin activare

actiune dominanta

o singura alela mutanta poate duce la cancer

Genele supresoare tumorale

gene normale

inhiba cresterea celulara (antioncogene)

promoveaza aparitia cancerului prin inactivare

actiune recesiva

mutatii in ambele alele pentru a se produce cancer

Genele reglatoare ale apoptozei

dominante sau recesive

Genele care regleaza repararea leziunilor ADN (mismatch-repair genes)

celula nu este capabila sa repare leziunile neletale ale ADN

ex. Xeroderma pigmentosum

Oncogene

ras - carcinoame (pancreas, colon, endometru, tiroida, plaman ), leucemii

c-myc - limfomul Burkitt

c-abl - leucemia mieloida cronica, leucemie limfocitara acuta

c-sis - glioame

N-myc - neuroblastom

c-erb B2 - carcinom mamar, ovarian

Gene supresoare tumorale

Rb retinoblastom, osteosarcom

WT 1 tumora Wilms

VHL sindromul Hippel-Lindau

P53 sindromul Li-Fraumeni sarcoame carcinom mamar leucemie, tumori cerebrale carcinoame csr); carcinoame

APC - carcinom de colon

BRCA-1 -carcinom mamar, ovarian

NF-1 - neurofibroame, tumori maligne ale tecii nevilor periferici

Gene antiapoptotice

Bcl-2- leucemie limfocitara cronica, limfoame

CARCINOGENEZA PRIN RADIATII

Radiatii UV

- carcinoame si melanoame cutanate (UVB)

- leziuni ale ADN prin formarea dimerilor pirimidinici

Radiatii ionizante

- particulate (alfa, beta, protoni, neutroni): mai carcinogene

electromagnetice (X, gamma)

- mecanism:

- efect direct al energiei radiante

- efect indirect mediat de generarea radicalilor liberi

Orice celula se poate transforma malign prin expunere la energie radianta !

Exemple

Pacientii tratati cu Rx → leucemii, cc tiroidian

Minele de uraniu, radon → cc pulmonar

Hiroshima, Nagasaki → leucemii

Cernobil → cc tiroidian

Radiologi → carcinom cutanat al mainii

CARCINOGENEZA CHIMICA

Stadii:

Initierea: inducerea unor mutatii in genomul celulelor (interactiune cu ADN)

Promovarea inducerea proliferarii tumorale a celulelor anterior initiate

- realizata de promotori (hormoni, medicamente, fenoli

Carcinogeni chimici

1. alchilanti (ciclofosfamida, busulfan)

2. hidrocarburi aromatice (fumul de tigara)

3. coloranti azoici (aniline)

4. carcinogeni naturali (afatoxina B1)

5. nitrozamine si nitrozamide (pot fi sintetizate in TGI din nitriti)

6. azbest, clorura de vinil, nichel- aparat respirator

7. hormoni (estrogeni)

CARCINOGENI INFECTIOSI

Virusuri

Virusuri ADN

1. Virusurile Papiloma Umane (HPV)

- tipurile 16,18 - in > 90 din cancerele colului uterin

- se integreaza in genomul ADN al celulei gazda

codifica proteinele E6 si E7 inactiveaza proteinele unor gene supresoare

2. Virusul Epstein-Barr (EBV)- limfom Burkitt, ccm nazofaringian

3. Virusul hepatitei B - carcinom hepatocelular

Virusuri ARN

Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1): leucemie, limfom cu celule T

Bacterii

Helicobacter pylori- limfom gastric (MALTom), carcinom gastric

PRENEOPLAZIA

Definitie: set de circumstante clinice asociate cu un risc crescut de dezvoltare a unei tumori

Clasificare:

stari preneoplazice:

modificari morfologice locale, intr-un organ tinta

ex.: hiperplazia, metaplazia, atrofia, displazia

conditii preneoplazice:

modificari constitutionale, asociate adesea cu anomalii genetice

ex.: ataxia-teleangiectazia

xeroderma pigmentosum

imunodeficiente congenitale

BIOLOGIA CRESTERII TUMORALE

1. Clonalitatea

Tumorile sunt monoclonale: toate celulele exprima aceeasi anomalie cromozomiala (cr. Ph¹ in LMC)

Proliferarile reactive sunt policlonale

2. Rata de crestere (cinetica celulelor tumorale)

celula transformata (10 mm) 30 dublari 10⁹ celule (1g)

10 dublari 10¹² celule (1 kg)

depinde de:

- timpul de dublare a celulelor tumorale (durata ciclului celular)

- fractia de crestere (proportia de celule in stadiul replicativ)

- dezechilibrul intre producerea si pierderea de celule

3. Progresia tumorala

celula unica → subpopulatii de celule tumorale cu proprietati fenotipice diferite:

- invazivitate

rata de crestere

- potential angiogen

- capacitate metastatica

- raspuns la hormoni

- sensibilitatea fata de citostatice

- necesitati fata de factorii de crestere

tumora devine eterogena: eterogenitate genetica

EXTINDEREA TUMORILOR

1. EXTINDEREA DIRECTA

implica invazia tesuturilor adiacente leziunii primare

extinderea survine in continuitate cu leziunea primara

Procese implicate in invazie

achizitia unui aport sangvin adecvat (angiogeneza)

reducerea adeziunii dintre celulele tumorale

adeziunea celulelor maligne la MB si MEC - integrine

proteoliza MB si a MEC - enzime proteolitice derivate din cell tu - colagenaza IV → tuneluri

5. miscarea activa a celulelor tumorale

- influentata de factori autocrini, de dispersie etc.

6. modificari ale MEC asociate cu neoplazia

- distrugerea matricii de catre celulele tumorale

producerea crescuta a matricii de catre gazda (desmoplazie) - tumori "schiroase"

2. METASTAZAREA

Definitie

Discontinuitate

Etape: cascada metastatica

Caile de metastazare

a. Calea limfatica

- carcinoame

caile naturale de drenaj → limfoganglioni

- limfoganglionul sentinela

blocaj prin emboli tumorali

- mamela - "coaja de portocala"

- plaman - limfangita carcinomatoasa

- interconexiuni intre sistemele limfatic- sangvin

b. Calea hematogena

- sarcoame

- calea venoasa

- vena porta → ficat

- venele cave → plaman

- plexurile paravertebrale → vertebre

- uneori cordon de celule tumorale vci inima

- calea arteriala

- rara

- cand celulele tumorale trec prin patul capilar pulmonar

- cand metastazele pulmonare devin sursa unor emboli

c. Calea transcelomica

cc ovar→ peritoneu

cc mamar → pleura

cc. gastric → ovar

d. Calea LCR

e. Calea perineurala

f. Implantarea directa

Probleme

celulele maligne nu sunt omogene in raport cu tendinta de a metastaza

tumorile primare metastazeaza preferential in anumite organe

gene corelate cu potentialul metastatic: ex. gena supresoare a metastazelor: NM23 in cc. mamar

structura histologica a metastazelor

- metastaze dormante

EFECTELE TUMORILOR

Efecte locale

1. Presiune mecanica sau obstructie

- tractul gastro-intestinal

- cancer de cap de pancreas

- meningiom

2. Distructia tesutului

- tumori hipofizare

- metastaze osoase

4. Hemoragie

5. Infectii ulceratii perforatii

Efecte sistemice

1. Febra citokine

2. Casexie anorexie

malabsorbtie

procesele metabolice din neoplasm

produse casectizante (TNF- - casectina)

3. Efecte hematologice

anemie-policitemie

purpura trombocitopenica

hiperecoagulabilitate

tromboflebita migratorie recidivanta

4. Efecte endocrine

producere adecvata: insulinom

producere de hormoni ectopici: serotonina, calcitonina

5. Modificari osoase si ale tesuturilor moi

osteoartropatia hipertrofica

- neoformare osoasa periostala

- artrita articulatiilor adiacente

degete hipocratice

6. Modificari neuromusculare

encefalopatie, mielopatie, neuropatie

miopatii

boli demielinizante

polimiozita si dermatomiozita

7. Modificari dermatologice

- acanthosis nigricans

PATOLOGIE TUMORALA GENERALA

MACROSCOPIA TUMORILOR

Forma

a. Nodulara

- aspect: sferici, ovali, polilobati

- pozitie

- incastrati

- subcapsulari - bombeaza

b. Vegetanta (exofitica)

- pediculata

- sesila

- plana (deprimata): placa mica, usor elevata, arie deprimata central

- conopidiforma

c. chistica

- chistico-papilara

d. infiltrativa (schiroasa)

e. ulcerativa: pe suprafate (necroza)

Consistenta

Marimea

Numarul

MICROSCOPIA TUMORILOR

parenchim

- stroma

PARENCHIMUL

Diferentierea

Tumorile benigne bine diferentiate

Tumori maligne diferentiere variabila

bine diferentiate

cu diferentiere medie

slab diferentiate

nediferentiate (anaplazice)

Lipsa diferentierii (anaplazia)

caracteristica transfomarii maligne

modificari morfologice:

citologice (atipii)

pleomorfism: celular, nuclear - talie, forma

formare de celule gigante, mono sau multinucleate

morfologie nucleara anormala:

hipercromi

raport N/C ↑

cromatina grosolana

nucleoli mari

mitoze: numeroase, atipice

arhitecturale:

pierderea polaritatii: orientare celulara dezordonata

plaje, mase tumorale mari, cu aspect dezorganizat

STROMA

- tesut conjunctiv

- vase sangvine

- insuficiente → necroza ischemica

- imperfecte → hemoragie, metastaze

angiogeneza tumorala

- inmugurirea de neocapilare din vasele preexistente

- factor declansator: hipoxia (tumorile 1-2 mm³)

- factori reglatori: FC (VEGF, TGF- , FGF, EGF, angiogenina), metaloproteinaze matriciale, citokine, integrine

densitatea capilarelor din tumora primara se coreleaza cu aparitia metastazelor

reducerea supravietuirii

- tinta pentru tratament

Relatia stroma-parenchim:

Tumori epiteliale: grupuri de celule tumorale inconjurate de stroma

Tumori mezenchimale: stroma inconjoara celule individuale

DIFERENTIEREA FUNCTIONALA A TUMORILOR

Tumorile benigne si carcinoamele bine diferentiate

- hormoni specifici

- cheratina

- mucus

Tumorile anaplazice

- nefunctionale

- sinteze neasteptate

- antigene fetale: CEA: cc. colorectal, gastric, pancreatic

a-FP: cc. hepatocelular, testicular

- hormoni ectopici

cc. bronhopulmonar: ACTH, insulina, glucagon, hormoni paratiroid-like

MARKERI TUMORALI

Umorali: prezenti in ser - monitorizare, dg (PSA, CEA, CA125)

Celulari: antigene → identificare: ihc

utili in dg tu nediferentiate:

CK, EMA

Vim

S-100

HMB-45

SMA

LCA

NSE, chromo, sinaptofizina

TUMORILE EPITELIALE

Benigne:

papilom

adenom

Maligne:

carcinom scuamos

carcinom bazocelular

adenocarcinom

TUMORI EPITELIALE BENIGNE

PAPILOMUL

Definitie: tumora benigna a epiteliului scuamos

Localizare:

- epitelii scuamoase (pavimentoase)

- piele

- mucoase

- uroteliu

Macroscopie

- aspect vegetant

- aspect invertit

Microscopie

Forme particulare de papilom:

Papiloamele laringiene

Papiloamele vezicii urinare

ADENOMUL

Definitie

Clasificare

1. Adenoamele organelor parenchimatoase

Localizari

glande endocrine

glande exocrine

- glande salivare, pancreas exocrin

- mamela, ficat, rinichi

Macroscopie

Forma

- nodulara

chistica

- chistico-papilara

Numar

Marime

Microscopie

acinar

- tubular

- trabecular

- solid

- chistic

- chistico-papilar

forma combinata: fibroadenomul

Comportament functional

2. adenoamele mucoaselor

Polip

Macroscopie

Forma

Pediculata: mici (de obicei < 1 cm)

suprafata lobulata

tija: acoperita de epiteliu normal

mai lunga la polipii mai mari

Sesila (baza larga): mai mari (> 2 cm)

suprafata viloasa

Plana: de obicei < 1 cm

placa usor elevata, cu o arie centrala deprimata

Microscopie

- epiteliu displazic

- displazie de grad redus

- displazie de grad inalt (inclusiv cc. in situ)

arhitectura

- tubulare

- viloase

- tubuloviloase

! importanta

corespondenta macro-micro

TUMORI EPITELIALE MALIGNE: CARCINOAME

GENERALITATI

Origine

- epitelii scuamoase (pavimentoase)

- epitelii glandulare

Varsta

> 50 ani

MACROSCOPIE

Culoare

- albicioasa-cenusie

- exceptii

Consistenta

- ferma-dura

- exceptii

Forma

Numar

MICROSCOPIE

- grupuri de celule inconjurate de stroma

GRADARE

G 1 - 4

EXTINDERE

Locala

- invazie: de-a lungul planurilor de clivaj

Metastaze pe cale

- limfatica

- sangvina

- transcelomica

- perineurala

CLASIFICAREA (STADIALIZAREA) TNM A CARCINOAMELOR

T = Tumora primitiva

Tis = carcinom in situ

T0 = tumora primara nu este evidenta

T1, T2, T3, T4= tumori tot mai mari, mai extinse, mai aderente

Tx = nu exista conditiile minime pentru a clasifica tumora

N = Adenopatia regionala

N0 = fara interesare limfoganglionara regionala

N1, N2, N3, N4

in functie de:

- mobilitate sau fixare de tesuturi

- topografia locoregionala: homo /heterolaterala

Nx = nu sunt indeplinite conditiile minime pentru a clasifica ganglionii limfatici regionali

M = Metastaze la distanta

M0 = fara metastaze la distanta

M1 = metastaze la distanta

Mx = nu sunt indeplinite conditiile minime pentru a aprecia prezenta metastazelor

Stadializarea clinica a carcinoamelor

CARCINOMUL SCUAMOS

Sinonime pavimentos, epidermoid, spinocelular

Localizare

a) epitelii scuamoase primare

b) epitelii metaplaziate scuamos

CARCINOMUL SCUAMOS NEINVAZIV

Histogeneza: leziuni displazice

Diagnosticul histologic al displaziei scuamoase

modificari citologice: hipercromazie nucleara

raport N/C crescut

variatii ale marimii si formei nucleilor

mitoze in celulele suprabazale

mitoze anormale

modificari arhitecturale: pierderea polaritatii

absenta stratificarii normale

Gradarea leziunilor displazice

-displazia usoara = NIE I: 1/3 din grosimea epiteliului

-displazia medie = NIE II: 1/3 - 2/3 din grosimea epiteliului

-displazia severa

= NIE III: > 2/3 din grosimea epiteliului

-carcinomul in situ

CIN: I, II, III

SIL

Posibilitati evolutive:

Forme particulare:

CIN = cervical intraepithelial neoplasia

VIN = vulvar intraepithelial neoplasia

Boala Bowen

- pete eritematoase - contur neregulat - cresc lent - pielea expusa sau ne - expusa la soare

microscopie: cc. scuamos in situ

Eritroplazia de Queyrat

- leziune asemanatoare- pe gland

CARCINOMUL SCUAMOS INVAZIV

Macroscopie

- vegetant

- ulcerativ

- infiltrativ - schiros (rar)

Microscopie

cc. bine diferentiate

- celule asemanatoare celor din stratul spinos

- atipii nucleare moderate, mitoze rare

- placarde cu cheratinizare centrala - perle

cc. cu diferentiere medie

- grupuri de celule spinoase

- cheratinizare redusa

- atipii, mitoze

cc. slab diferentiate

- celule spinoase foarte rare

- proliferare difuza celulara, stroma fina

- pleomorfism, hipercromazie, mitoze frecvente, atipice

Forme particulare

Cc. verucos

- gura, laringe, regiunea genitala

- papilomatos, bine diferentiat

- invazia greu de demonstrat pe material biopsic

Cc. cu celule fuziforme

Extindere

CARCINOMUL BAZOCELULAR

Cea mai frecventa tumora maligna cutanata

Localizare pielea paroasa, mai ales fata

Factori favorizanti:

- expunerea prelungita la soare (profesii)

- culoarea pielii

- imunosupresie

- genetici: XP

sindromul carcinomului bazocelular nevoid (de nev bazocelular, Gorlin)

Histogeneza

- celulele bazale? teaca firului de par?

- hamartoame?

Macroscopie:

1. Nodulo-ulcerativ ulcus rodens (margini perlate, rasfrante)

2. Pigmentat : in plus - pigmentare bruna

3. Fibrozant: placa indurata, galbuie, plana sau usor deprimata

4. Superficial: una sau mai multe pete eritematoase, descuamative, cresc lent

5. Fibroepiteliomul: nodul pediculat

Microscopie

Forme histologice:

fara diferentiere: solid

cu diferentiere: spre anexe cutanate: cheratotic

adenoid

sebaceu

Tipuri histologice:

Solid (nodular, noduloulcerativ)

insule

palisade

retractie stromala

Micronodular: cuiburi celulare mici (< 15 celule)

Pigmentat

Chistic

Infiltrativ

Sclerozant (morfeiform)

Superficial

Carcinom bazoscuamos

Evolutie

ADENOCARCINOMUL

Definitie = tumora maligna a epiteliilor glandulare

Localizare

* mucoase

-stomac - intestin - vezicula biliara

-bronsii

-endometru - endocol

* organe parenchimatoase

-mamela - ovar

-prostata

-glande salivare - pancreas - ficat

-tiroida

Macroscopie:

- mucoase

- vegetant

-polipoid

-conopidiform

- ulcerativ

- infiltrativ

- organe parenchimatoase

nodular

- chistic

Microscopie adenocarcinom

acinar

tubular

-cribriform

-trabecular

-papilar

-mucinos

-cu celule in inel cu pecete →tumora Krukenberg

-solid

-adenoacantom

-carcinom adenoscuamos

Patogeneza

Mucoase: displazie usoara → displazie severa = carcinom in situ

→ carcinom intramucos

Organe parenchimatoase

-hiperplazie - atipii - carcinom intraductal (mamela)

-hiperplazie adenomatoasa hepatica - atipica, displazica

Extindere

-invazie

-metastaze

-limfatica

-hematogena

-perineurala

-transcelomica