Corelatii etio-patogenice si clinico-terapeutice in criza convulsiva grand-mal la copil

IV.3 REZONANTA MAGNETICA NUCLEARA (RMN)

Explorarea prin rezonanta magnetica se bazeaza pe imaginea indusa de comportarea variabila a protonilor de hidrogen din tesut cand acesta este expus unui camp magnetic puternic. Expusi campului magnetic al aparatului RMN, protonii trec de la un nivel energetic redus la un nivel energetic crescut, prin absorbtia unui cuantum energetic, respectiv revin la nivelul energetic initial, intr-un proces numit "rezonanta". Rezonanta este favorizata de pulsurile de radiofrecventa ale fotonilor direct in corp.

Fata de explorarea CT, explorarea prin RM ofera o serie de avantaje:

absenta radiatiilor ionizante, cu un mai bun contrast pentru tesutul moale, atat la examinarea nativa cat si cu substanta de contrast (Gadolinium),

posibilitatea de a scana structuri cerebrale, orbitare, spinale in diferite planuri fara a modifica pozitia pacientului,

permite diferentierea intre leziunile inflamatorii benigne si cele maligne,

detecteaza fluxul anormal in structurile vasculare.

In epilepsie, RMN permite caracterizarea procesului ce sta la baza majoritatii epilepsiilor temporale, a sclerozei hipocampice si a anomaliilor de dezvoltare a sistemului nervos central (migrare neuronala heterotipica, disgenezii), care au putut fi corelate cu epilepsiile complexe, pana acum neetichetate.

IV.4 Radiografia craniana

Contributia radiografiei craniene in neuroimagistica epilepsiei este redusa.

Cu toate acestea este utila in depistarea fracturilor craniene atat post-criza convulsiva cat si ca evenimente declansatoare ale acestora prin contuzii sau dilacerari cerebrale (rar).

Deasemenea, in cazul sindromului de hipertensiune intracraniana, avand ca simptome principale cefalee, varsaturi, crize epileptice, radiografia craniana poate evidentia:

dehiscenta suturilor;

accentuarea amprentelor vasculare la nivelul boltii;

sporirea diametrelor orificiilor din baza craniului.

V. Modificari biochimice cerebrale

Convulsiile tonico-clonice prelungite determina tulburari metabolice severe: hipoxemie, hipercapnie, acidoza respiratorie, acidemie lactica.

Prin hipoventilatie scade eliminarea CO₂ (hipercapnie), creste concentratia plasmatica a H₂CO₃ si apare acidoza respiratorie.

Organismul nu este adaptat la cresterea rapida a presiunii partiale a CO₂ in sangele arterial, astfel intervin hematiile in interiorul carora acidul carbonic disociat cedeaza hidrogenul care ulterior va fi preluat de catre hemoglobina. Bicarbonatul difuzeaza in afara celulei in schimbul acestuia patrunzand Cl. Insa, aceasta crestere a bicarbonatului extracelular nu compenseaza suficient favorizand aparitia conditiilor de anaerobioza cu formarea acidului lactic (AL).

Acidul lactic este produsul final al glicolizei anaerobe. El provine din transformarea anaeroba a acidului piruvic.

Transformarea acidului piruvic (AP) se realizeaza diferit in functie de conditiile de oxigenare:

In conditii de oxigenare normala , AP in prezenta piruvatdehidrogenazei, trece in acetil-CoA si mai departe in ciclul Krebs, cu formare de ATP. In aceasta reactie, NAD trece in NADH. Prin reoxidarea NADH rezultat se reface NAD care este utilizat mitocondrial pentru oxidarea GATP. Deoarece exista cantitati mari de NAD, scade cantitatea de AL (cantitatea de AL variaza invers proportional cu concentratia de NAD).

In conditii de hipoxie, AP prin reducere sub actiunea LDH trece in acid lactic (AL). Se formeaza cantitati mari de AL, deoarece, exista cantitati mari de NADH (in conditii de hipoxie scade reoxidarea NADH, cu formare de NAD). NADH se acumuleaza cu crestere AL (cantitatea de AL variza direct proportional cu concentratia de NADH

In concluzie, productia de AL depinde de:

productia de AP (direct proportional);

concentratia de NADH (direct proportional);

concentratia de NAD (invers proportional).

AL=NADH/NAD*AP

Din aceasta relatie, rezulta 2 clase de acidoze lactice:

Acidoza lactica de tip A, cu raport NADH/NAD crescut (cu potential redox crescut);

Acidoza lactica de tip B, prin cresterea productiei de AP (raport NADH/NAD normal- oxigenare tisulara normala).

In acidoza lactica de tip A:

raportul NADH/NAD este crescut;

raportul AL/AP este mult crescut (peste 10:1);

intreaga cantitate de AP este transformata in AL ce se acumuleaza.

Cauza acidozei lactice de tip A este hipoxia tisulara severa, care poate aparea in stari de soc, insuficienta respiratorie, insuficienta cardiaca, anemii severe.

VI. Manifestari clinice

Convulsiile generalizate de tip tonico-clonic sunt expresia suferintei creierului in totalitate, incluzand ambele emisfere cerebrale si adesea structurile subcorticale. Convulsiile pot fi generalizate de la inceput sau au debut focal cu generalizare secundara.

Crizele tonico-clonice consta initial intr-o crestere a tonusului anumitor muschi (faza tonica) urmata de contractii bilaterale simetrice ale extremitatilor (faza clonica).

Acest tip de convulsii este unul dintre cele mai severe, potential amenintator de viata. Atacul convulsiv poate debuta brusc, fiind precedat de tipat sau de aura

Aura -reprezinta un fenomen motor sau senzitiv ce marcheaza stadiul initial al unei crize. In mod normal apare cu cateva secunde/minute inainte de faza critica. Intensitatea sa, durata si tipul variaza de la pacient la pacient. Majoritatea pacientilor, insa, nu isi pot aminti acest eveniment.

Cu toate acestea, pot fi descrise mai multe tipuri de aura:

Bolnavul isi pierde cunostinta si cade.

Faza tonica (contractie musculara sustinuta)

De obicei faza tonica consta intr-o scurta perioada in flexie urmata de o perioada mai lunga in extensie.

Faza "de flexie" de regula porneste din regiunea fetei: ochii deschisi, globii oculari deviati in sus, gura rigida deschisa; gatul: rigid in semiflexie; trunchi: torace orientat inainte pe pelvis. Flexia se raspandeste apoi si la nivelul extremitatilor, implicand mai mult membrele superioare decat cele inferioare si mai mult musculatura proximala decat cea distala. Bratele sunt ridicate, adduse si rotate extern iar picioarele si coapsele sunt flectate, adduse si rotate extern.

Faza "de extensie" incepe la nivelul musculaturii axiale cu extensia spatelui si a gatului. Maxilarele sunt puternic stranse, adesea bolnavul muscandu-si limba sau buzele. Musculatura toracica si abdominala se contracta putand produce uneori un "tipat tonic" pe masura ce aerul este impins peste corzile vocale. Bratele sunt coborate si adduse. Antebratele pot ramane flectate sau pot fi extinse si pronate.

Degetele pot fi inclestate si articulatia radio-carpiana extinsa sau pot fi extinse cand articulatia radio-carpiana este felctata.

Membrele inferioare sunt extinse, in adductie si rotatie externa.

In timpul perioadei de tranzitie de la faza tonica la cea clonica (contractii musculare intermitente), tetanosul devine incomplet. Rigiditatea tonica este inlocuita de un tremor fin, ce creste in amplitudine si scade in frecventa de la 8 la 4 Hz. Tremorul este cauzat de scaderea intermitenta a tonusului. Incepe la nivelul extremitatilor si se extinde proximal.

Faza clonica (contractii ritmice)

In timpul acestei faze, relaxarea musculaturii intrerupe complet contractiile tonice. Revenirea intermitenta a tonusului muscular produce aparitia contractiilor ritmice (lente pana la violente), care scad in intensitate si frecventa pe masura ce criza se apropie de final.

Fenomenele autonomice (vegetative)

Apar in faza preictala, sunt maxime la sfarsitul fazei tonice si scad brusc la inceputul fazei clonice. Sunt reprezentate de: hipertensiune, tahicardie, presiune crescuta la nivelul vezicii urinare, cresterea tonusului sfincterian, cianoza, piloerectie, transpiratie abundenta, hipersalivatie, hipersecretie bronhoalveolara.

La inceputul fazei tonice, printr-un expir violent, apare apneea ce se mentine pe toata durata fazelor tonica si clonica si deseori pana la inceputul perioadei postictale.

Apneea nu poate fi explicata doar pe baza contractiilor musculare, cel mai probabil un mecanism central fiind implicat in mentinerea ei.

Faza postictala (postcritica) imediata

Relaxarea musculara completa nu apare imediat in faza postcritica. La aproximativ 5 secunde dupa ultima contractie clonica, incepe o noua perioada de contractie tonica ce dureaza de la cateva secunde pana la 4 minute. Tonusul crescut predomina la nivelul muschilor cefalici; trunchiul si bratele pot fi extinse, dar nu atat de violent ca in faza tonica.

In perioada dintre ultima contractie clonica si faza tonica postictala imediata, muschii sfincterieni se relaxeaza, in acest moment putand aparea incontinenta.

Respiratia revine la normal postictal imediat (combinatia dintre maxilarele puternic inclestate si secretiile in exces are drept rezultat obstructia partiala a respiratiei). Aceasta este stertoroasa iar muschii accesori sunt activati.

Tensiunea revine si ea la normal dar tahicardia persista. Cianoza se transforma in paloare. Starea de inconstienta se mentine iar reflexele cutanate si pupilare sunt absente. Reflexele profunde de tendon sunt modificate.

Faza postictala tardiva

In acesta faza prdomina flascitatea, mai mult sau mai putin completa. Ritmul cardiac revine la normal. Reflexele tendinoase sunt de obicei diminuate si uneori raspunsul la reflexul plantar este extensia.

Pacinetul se poate trezi, trecand prin stadii succesive de coma, stari de confuzie si somnolenta sau poate cadea intr-un somn profund fara a se trezi.

Durata fazelor

Durata medie a fazelor ce compun o criza tonico-clonica, este dupa cum urmeaza:

faza tonica: 10-30 secunde

faza clonica: 30-50 secunde

faza postictala imediata: 1-5 minute

faza postictala tardiva: 2-10 minute

Total: 5-15 minute

VII. Complicatii

Posibilele complicatii ale crizelor tonico-clonice sunt reprezentate de:

Traumatisme la nivelul cavitatii bucale- se pot produce prin muscarea limbii, buzelor si partii interne a obrazului.

Traumatisme craniene- fracturi, contuzii si hematoame epidurale/subdurale provocate de cazaturi (la inceputul crizei) sau de activitatea clonica.

Pneumonia de aspiratie- aspirarea secretiilor sau a continutului stomacal regurgitat poate avea loc atunci cand reflexele, ce protejeaza in mod normal caile respiratorii, sunt inhibate postictal putand pune in pericol viata pacientului.

Edem pulmonar- edemul pulmonar postictal este o complicatie rara (imediata sau tardiva) ce se manifesta clinic prin dispnee, tuse, sputa sangvinolenta si radiografie pulmonara anormala. Aceasta complicatie, de obicei, necesita doar oxigenoterapie si trebuie diferentiata de pneumonia de aspiratie.

Pneumonia de aspiratie Edem pulmonar

Status epilepticus - consta in convulsii tonico-clonice care survin repetat, fara perioada de relaxare musculara si revenirea constientei. Durata crizei poate depasi cateva ore si se datoreaza unei activitati epileptice continue sau unor crize repetate de convulsii, aparute la interval scurt,care nu permit reluarea starii de constienta intre crize. Toate tipurile de crize (crizele convulsive partiale sau generalizate) pot progresa spre status epilepticus.

Convulsiile prelungite se asociaza cu hipoxie cerebrala, hipoglicemie, tahicardie, hipertensiune, acidoza respiratorie si lactica.

Aspectul clinic poate fi identic cu cel al tuturor formelor clinice de convulsii dar, de obicei, se suprapune peste cel al crizelor tonico-clonice generalizate.

Starea de rau epileptic reprezinta intotdeauna o mare urgenta medicala, deoarece, in lipsa tratamentului adecvat, poate avea sfarsit letal sau poate determina sechele neurologice permanente, datorita afectarii hipoxice a creierului.

Stabilizarea functiilor vitale este primul gest terapeutic. Asigurarea permeabilitatii cailor respiratorii superioare, aspirarea secretiilor, eventual administrarea oxigenului pe masca sunt primele gesturi medicale. Montarea unei linii de abord venos este obligatorie, precum si recoltarea catorva examene de laborator de urgenta: glicemie, ionograma, creatinina, nivel seric al medicatiei anticonvulsivante administrate anterior sau al toxicelor medicamentoase care ar fi putut precipita criza.

Medicatia anticonvulsivanta se va administra i.v. , de prima alegere la copil fiind benzodiazepinele. Diazepam se va administra i.v. in doza de 0,3-0,5 mg/kg, lent si nu mai mult de 3 doze succesive la interval de 20 minute, daca fenomenele convulsive nu cedeaza. O alternativa foarte eficienta se dovedeste a fi administrarea rectala a produsului Desitin.

Medicatia de a doua optiune, in cazul in care benzodiazepinele nu au avut rezultatul scontat, este reprezentata de Phenidal (fenitoin i.v.), in doza de 15-30 mg/kg doza totala, administrata fractionat in bolusuri de 10 mg/kg/doza.

Statusul epileptic nonresponsiv la variantele terapeutice anterior descrise evolueaza favorabil cu Midazolam, 0,20 mg/kg in bolus, urmat de perfuzie lenta cu o doza de intretinere de 1-5 µg/kg/minut.

(a) status epilepticus

(b) descarcarile ritmice dispar consecutiv administrarii de Midazolam i.v.

VIII. Tratament

Tratamentul epilepsiei trebuie sa fie complex si individualizat. El va cuprinde:

-terapia medicamentoasa, in criza si de lunga durata;

-asistenta psiho-sociala;

-interventia chirurgicala, atunci cand este nevoie.

Tratamentul medicamentos are ca scop suprimarea crizelor si a recurentelor, folosind o medicatie antiepileptica care sa aiba cat mai putine efecte secundare, deci care sa afecteze cat mai putin posibil dezvoltarea fizica, psihica si comportamentala ulterioara.

Intelegerea mecanismelor de actiune si a farmacocineticii medicamentelor antiepileptice (MAE) este extrem de importanta pentru ca acestea sa fie utilizate intr-un mod cat mai eficient. Multe structuri si procese sunt implicate in dezvoltarea unei crize, incluzand neuroni, canale ionice, receptori si sinapse excitatoare si inhibitoare. Medicamentele antiepileptice modifica aceste procese in favoarea inhibitiei fata de excitatie cu scopul de a opri sau preveni crizele epileptice.

Chiar daca multe dintre ele au diferite actiuni iar altele au mecanisme incomplet elucidate, MAE pot fi grupate in functie de principalul lor mecanism de actiune. Principalele grupe includ blocanti ai canalelor de sodiu, inhibitori ai canalelor de calciu, potentatori ai GABA, blocanti ai glutamatului, inhibitori de anhidraza carbonica, hormoni, si medicamente cu mecanism de actiune necunoscut.

Canalele de sodiu

Producerea unui potential de actiune de catre un axon necesita trecerea Na⁺ in interior prin canalele de sodiu. Fiecare canal, din punct de vedere dinamic, exista in 3 forme, dupa cum urmeaza:

- O stare de repaus in timpul careia canalul permite trecerea sodiului in celula

- O stare activa in care canalul permite un influx crescut de sodiu in celula

- O stare inactiva in care canalul nu permite trecerea sodiului in interiorul celulei

In timpul unui potential de actiune aceste canale sunt activate permitand influxul ionilor de sodiu. Prin descarcari axonale repetate o multitudine de canale de Na⁺ devin inactive ducand axonul in imposibilitatea de a mai propaga potentialul de actiune. MAE care vizeaza aceste canale, le stabilizeaza in forma inactiva prevenind trecerea la forma activa; astfel este evitata descarcarea repetata a axonului.

Receptorii GABA-A

Atasarea GABA la receptorii GABA-A faciliteaza trecerea ionilor de Cl^- prin canalele de clor, in interiorul celulei. Influxul acestora va avea drept rezultat un potential de repaus mai negativ in celula ceea ce va ingreuna depolarizarea. Unele MAE sunt agoniste acestui tip de conducere GABA-mediata blocand recaptarea GABA sau inhiband metabolismul acestuia mediat de GABA-transaminaza, avand drept rezultat o acumulare crescuta a GABA la nivelul receptorilor postsinaptici.

Receptorul GABA-A mediaza influxul de Cl^-, ducand la hiperpolarizarea celulei si inhibitie. MAE pot actiona ca potentatori ai influxului de clor sau ca inhibitori ai metabolismului GABA.

Receptorii pentru glutamat

Receptorul pentru glutamat are 5 posibile situsuri de legare, raspunsul fiind in functie de situsul stimulat sau blocat. Situsurile de legare sunt reprezentate de: AMPA, kainate, NMDA, glicina si situsul metabotropic care are 7 subunitati (GluR 1-7). MAE ce modifica acesti receptori sunt antagoniste ale glutamatului.

VIII.1 PRINCIPII DE TRATAMENT ANTIEPILEPTIC

1. Nu se trateaza prima criza de convulsii, mai ales daca este suspectata o epilepsie idiopatiaca, deoarece aceasta ar putea fi unica. Criza izolata cu traseu EEG normal necesita numai supraveghere.

2. Tratamentul se va institui in cazurile de epilepsie in care diagnosticul este cert. "Potentialul convulsiv" inregistrat EEG, fara crize manifeste, nu are indicatie terapeutica.

3. Evaluarea rezultatelor tratamentului se face in primul rand pe criterii clinice si abia in al doilea rand pe criteriul normalizarii EEG. Normalizarea traseului EEG nu reprezinta un scop in sine al tratamentului anticonvulsivant.

4. Monoterapia este ferm recomandata si reprezinta tratamentul de prima intentie. In alegerea drogurilor antiepileptice, se va tine seama de:

-eficienta medicamentului respectiv asupra acelui tip de epilepsie;

-efecte secundare;

-particularitatile individuale ale pacientului.

5. Eficacitatea terapeutica depinde de tipul de criza si de tipul de epilepsie, cu conditia ca incadrarea sa fie facuta corect, ceea ce nu este totdeauna usor. Este posibil ca, la inceputul evaluarii, modificarile EEG sa nu fie suficient de sugestive sau conditiile de inregistrare sa nu fie perfecte.

6. Monoterapia presupune, la randul ei, droguri de prima, a doua sau a treia alegere si numai daca acestea se dovedesc a fi ineficiente se trece la politerapie antiepileptica.

7. Politerapia devine necesara numai daca bolnavul prezinta mai multe tipuri de crize care nu pot fi controlate cu un singur medicament.

8. Se obisnuieste ca medicatia antiepileptica sa fie administrata in doze progresiv crescande (posibil daca numarul crizelor nu este foarte mare) urmata de cresterea lenta a dozelor pana se ajunge la acumulare medicamentoasa si la un nivel seric optim. Se evita astfel principalele efecte adverse ale acestei medicatii.

9. Evaluarea eficacitatii terapeutice se face numai dupa o perioada de acumulare a drogurilor. Pentru a se obtine un nivel eficient, medicatia trebuie administrata zilnic, neintrerupt si, pentru majoritatea preparatelor, in doze fractionate. Dozarea nivelului seric este necesara numai in unele cazuri. Se va aprecia eficacitatea clinica si abia dupa aceea efectul favorabil asupra modificarilor traseului EEG.

10. Monitorizarea periodica (clinica, EEG si paraclinica) este obligatorie. Examenul minimal (hemoleucograma, teste de citoliza hepatica) este necesar in special in primele 6 luni de la inceputul tratamentului cand pot fi evidentiate principalele efecte toxice ale medicatiei antiepileptice.

12. Pacientul trebuie informat asupra principalelor efecte secundare ale medicatiei (si chiar asupra eventualelor riscuri pe care trebuie sa si le asume, alaturi de medic) precum si a unor conditii de viata care vor trebui respectate (evitarea expunerii intempestive la soare, evitarea unor alimente cum sunt cafeaua, ciocolata, interzicerea petrecerii unui timp prea indelungat la televizor sau in fata ecranelor computerelor). Practicarea sporturilor in care scurte pierderi de cunostinta ar putea provoca accidente grave este formal contraindicata.

13. Renuntarea la unul dintre medicamentele antiepileptice pentru ineficienta sau pentru ca s-a declarat brusc "vindecarea" se face lent, in trepte, niciodata brusc. Aceasta perioada de sevraj va fi lunga (1-3 luni, mergand pana la 12 luni in anumite cazuri). Sevrajul se poate propune dupa o perioada de 2 (5) ani de evolutie fara crize convulsive (criteriu clinic!).

VIII.2 TRATAMENTUL IN TIMPUL CRIZEI

sa se incerce protejarea persoanei de lezari; sa se protejeze de cazaturi daca este posibil; sa se mute mobila sau alte obiecte care ar putea rani persoana in timpul crizei;
- sa nu se introduca nimic, inclusiv degetele, in gura pacientului; introducerea unui material in gura bolnavului poate produce lezari acestuia, ca de exemplu aschierea dintilor sau fractura mandibulei (daca pacientul este suprins in timp util, se va preveni muscarea limbii prin plasarea unui material textil moale intre arcadele dentare, posterior;
-  se va preveni asfixia prin plasarea pacientului in decubit lateral;

-  sa nu se incerce mentinerea pacientului intins pe jos;

- se va preveni survenirea unei noi crize prin administrare intra-musculara sau intra-rectala de Diazepam 0,1-0,3 mg/kg_c.

Se poate repeta administrarea de Diazepam dupa 20 minute (daca nu a cedat la prima administrare).

Dupa o criza convulsiva

-se examineaza persoana daca a suferit leziuni ;
- daca bolnavul nu poate fi intors intr-o parte in timpul convulsiilor, sa se realizeze aceasta dupa ce criza a luat sfarsit si pacientul este mai relaxat ;
- daca bolnavul prezinta dispnee, sa se curete usor cavitatea bucala de voma sau saliva ;
- sa se aleaga o zona sigura unde pacientul poate fi asezat pentru a se odihni;
- sa nu se ofere nimic de mancare sau de baut, pana ce pacientul nu este deplin constient si atent;
- o persoana care tocmai a prezentat o criza convulsiva este deseori confuza pentru o scurta perioada de timp dupa terminarea crizei; sa se supravegheze bolnavul pana ce acesta este constient si familiar cu imprejurimile.

VIII.3 TRATAMENTUL DE LUNGA DURATA

ACIDUL VALPROIC (VPA) sau sarea sodica a acestuia (valproatul de sodiu)

Denumiri comerciale: Convulex, Depakine, Orfiril, Petilin.

Este singurul antiepileptic al carui spectru de actiune cuprinde toate tipurile de epilepsii, fie ca sunt forme generalizate (cu crize tonico-clonice, crize mioclonice, absente tipice, sindrom West, sindrom Lennox-Gastaut), fie forme locale (motorii, senzoriale, psihomotorii). Este medicamentul ideal pentru pacientii care prezinta crize majore alternand cu crize partiale.

Actiune: blocheaza canalele de sodiu voltaj-dependente, prelungindu-le starea inactiva. Timpul de injumatatire este de 14 ore. Nivelul terapeutic plasmatic este de 30-100 g/ml, dar relatia acestuia cu eficacitatea clinica este discutabila. Se utilizeaza sub forma de acid valproic sau valproat de sodiu, dar exista si preparate care contin un amestec al acestor doua substante (Depakine Chrono).

Doze: Doza initiala este de 10 mg/kg/zi, care se creste progresiv pana la 15-40 mg/kg/zi, cu o doza uzuala de 20-30 mg/kg/zi. Exista fluctuatii largi ale nivelului seric in decursul zilei, ceea ce ar putea avea ca efect reducerea actiunii antiepileptice. Preparatele foarte noi sunt concepute ca tablete enterosolubile sau comprimate filmate cu cedare controlata, minitablete retard sau capsule cu granule care permit o eliberare prelungita in intestin. Doza administrata va fi crescuta lent, astfel ca la doza optima se va ajunge in interval de o saptamana.

Efecte adverse. Acestea se vor "astepta" la inceputul tratamentului, in primele 6 luni de administrare, perioada in care monitorizarea tratamentului trebuie sa fie mai stricta. Cel mai frecvent efect advers consta in citoliza hepatica cu cresterea transaminazelor (foarte rar s-au semnalat accidente fatale, cu necroza hepatica acuta). Se mai semnaleaza tremor, leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancreatita (uneori fatala!), aparitia brusca a unori stari de stupoare sau coma, fenomene cu caracter idiosincrazic, caderea parului, sindrom Steven-Johnson, eritem multiform. Cresterea nedorita in greutate ar putea fi un efect advers redutabil al tratamnetului cu acid valproic, mai ales la adolescente.

2.FENITOINA (difenilhidantiona) (DPH)

Face parte din calsa hidantoinelor, fiind inrudita chimic cu barbituricele. Indicatia majora este reprezntata de crizele tonico-clonice si crizele focale Jacksoniene. Nu are actiune asupra absentelor tipice si nu se administreaza nici in convulsiile febrile.

Actiune: blocheaza canalele de sodiu voltaj-dependente (efect direct proportional cu doza administrata) si inhiba neurotransmitatorii centrali. Exista o mare variatie indvidulala privind biodisponibilitatea. Nivelul terapeutic plasmatic este de 10-20 g/ml, iar peste 25 g/ml se inregistreaza fenomene de supradozaj.

Doza: medie este de 5-7 mg/kg/zi , tabletele avand 100 mg. Se incepe cu o doza progresiv crescanda, 2mg/kg/zi , se creste lent cu 1 mg/kg/zi pana se ajunge la doza terapeutica recomandata. Pentru copilul de 3-6 ani , doza calculata reprezinta de obicei 1-2 tb/zi (100-200 mg), iar peste 6 ani 1-3 tb/zi (100-300 mg).

Efecte adverse: ataxie, diplopie, vertij, nistagmus, miscari coreiforme, tremor de repaus, gingivita hipertrofica, descrisa mai ales la copii, acnee, hirsutism, eruptii cutanate, anemie megaloblastica. Administrata femeii gravide se transmite transplacentar si produce hemoragie la nou-nascut prin hipoprotrombinemia pe care o induce, dar care se poate corecta prin administrare de vitamina K. Nu se va administra daca exista bloc AV, bloc sino-atrial, fibrilatie, flutter, hipotensiune arteriala.

Marele avantaj al acestui antiepileptic este acela ca efectul anticonvulsivant nu este insotit de sedare

Produsul injectabil de fenitoina se numeste Phenidan si are indicatie speciala in statusul epileptic. Se gaseste sub forma de fiole (250 mg/5 ml) sau flacoane de solutie perfuzabila (15 mg/ml, respectiv 750 mg/50 ml). Se recomanda in crizele prelungite de convulsii, ca medicament de a doua alegere, i.v. , lent, cu atentie, deoarece administrarea paravenoasa accidentala poate produce necroza tisulara. Ritmul de administrare recomandat la copil este de 1 mg/kg/min, de preferat cu pompa de perfuzie. Se face precizarea ca solutia din fiola nu se poate dilua, astfel ca se va administra in ritm mai lent, de 0,5 mg/kg/min. Doza totala maxima este de 30 mg/kg/zi in prima zi, pentru ca in zilele urmatoare sa scada la 20 mg/kg/zi, respectiv la 10 mg/kg/zi in a treia zi.

3.FENOBARBITAL (PB) (Acidul 5 etil 5 fenil barbituric).

Denumiri comerciale: Fenobarbital, Gardenal, Luminal.

Este un antiepileptic cu spectru larg de actiune, indicat in crizele majore tipice, epilepsiile focale, dar inactiv in absentele tipice. Pana recent a fost cel mai utilizat antiepileptic in pediatrie, in special la copilul sub 5 ani si in tara noastra exista o mare experienta in "manevrarea" acestui drog, bine tolerat la copil, cu putine efecte adverse. Recent a inceput sa fie inlocuit de produsele mai noi si pentru ca somnolenta (uneori agitatia) pe care o determina este considerata intolerabila. Este cel mai vechi antiepileptic cunoscut si utilizat ( de la inceputul secolului XX).

Actiune: se fixeaza pe receptorii GABA-ergici, folosind actiunea GABA de deschidere a canalelor de clor. Timpul de injumatatire este foarte lung (40-70 de ore), fapt foarte important in cazul intoxicatiilor cu fenobarbital. Concentratiile plasmatice cu efect terapeutic sunt de 10-20 g/ml.

Doza curenta pediatrica cu actiune antiepileptica preventiva este de 5-8 mg/kg/zi, de administrat in 2-3 prize zilnice. Este conditionat in tablete de 0,015 g si 0,10 g.

Efecte adverse: sedarea este unul din principalele efecte nedorite, pentru care in prezent este considerat un drog de a doua alegere.

Efectul inductor enzimatic il face recomandabil in tratamentul icterului neonatal cu bilirubina indirecta (chiar la aceasta varsta este foarte bine tolerat). Sedarea este mai putin evidenta dupa un timp de folosire. Ca si restul medicamentelor antiepileptice, produce obisnuinta si sevrajul se va face cu prudenta. Dintre efectele adverse se descriu osteomalacie, fracturi in os patologic, eruptii scarlatiniforme, rubeoliforme, anemii megaloblastice.

Produsul injectabil autohton se gaseste in fiole de 200 mg/2 ml (100 mg/ml) si nu poate fi administrat intravenos din cauza unui prezervant special. Produsul autohton nu poate fi administrat decat i.m. daca se doreste administrarea parenterala, in criza de convulsii de exemplu.

4.CARBAMAZEPINA (CBZ) (Derivat N carbamil al imiostilbenului, substanta inrudita chimic cu antidepresivele triciclice)

Denumiri comerciale: Timonil, Tegretol, Finlepsin.

Indicatia majora este reprezentata de crizele tipice grand-mal si crizele partiale. Poate agrava crizele mioclonice!

Actiune: blocheaza canalele de sodiu voltaj dependente si inhiba astfel descarcarile neuronale repetitive. Concentratia serica eficace este de 4-10 g/ml. Peste 10 g/ml apar efectele toxice.

Doze . Tabletele sunt de 200 mg, iar doza pediatrica curenta este de 10-25 mg/kg/zi. Se incepe cu 5 mg/kg/zi si se creste treptat doza pana la 10-25 mg/kg/zi. Pentru uz pediatric exista sirop 100 mg/5 ml (Timonil, Tegretol) sau produse retard, care permit administrarea unor doze unice. Acestea pot fi de 150 mg, 300 mg pentru a fi adaptate varstei si greutatii pacientului.

Efecte adverse. Carbamazepina nu are ca efect secundar sedarea dar poate scadea atentia (important pentru copilui scolar), poate produce diplopie si uscaciune a gurii datorita unor efecte anticholinergice. Are si ea actiune de inductor enzimatic, poate induce osteoporoza, anemie megaloblastica, trombocitopenie, agranulocitoza si anemie aplastica.

5.BENZODIAZEPINE ANTIEPILEPTICE

CLONAZEPAM (CZP)

Denumire comerciala: Rivotril.

Actiune anticonvulsivanta si miorelaxanta. Este eficace in toate formele de epilepsie, inclusiv in crizele minore.

Actiune: Inhibitie GABA-ergica prin fixare pe receptorii pentru GABA si facilitarea deschiderii canalelor de clor.

Doze. Se gaseste conditionat in tablete de 0,5 si 2 mg. Doza medie pediatrica este de 0,2 mg/kg/zi. Se incepe cu 0,5 mg/zi si se creste treptat pana la 1-4 mg/zi, in functie de varsta.

Efecte adverse: Sedare, somnolenta, mai ales la inceputul tratamentului. Se mai noteaza, in special la copii, agitatie, agresivitate, iritabilitate, cresterea salivatiei si a secretiilor bronhopulmonare. In timp, se dezvolta toleranta si chiar dependenta la medicament.

DIAZEPAM

Este un produs cu importante proprietati anticonvulsivante, cu actiune care se instaleaza rapid, caracter esential care il recomanda ca produs de baza pentru sistarea crizelor de convulsii, in convulsiile ocazionale sau in starea de rau convulsiv. Deoarece durata de actiune este foarte scurta, administrarea lui se va asocia cu alt anticonvulsivant cu actiune de mai lunga durata, cum ar fi fenitoina.

Doza anticonvulsivanta este de 0,3-0,5 mg/kg/doza. Fiola contine 10 mg/2 ml , deci 1 ml din fiola contine 5 mg, adica o doza pentru un copil de 10 kg. Trebuie subliniat ca solutia din fiola nu se poate dilua si ea se va administra foarte lent, direct intravenos, cu multa precautie, deoarece poate produce depresie respiratorie, uneori stop respirator in timpul administrarii. Convulsiile cedeaza de obicei in timpul administrarii.

DESITIN pentru administrare intrarectala este o forma noua de prezentare a medicamnetului, care se va administra copilului in criza de convulsii, pentru sedare sau in crize de agitatie. Nu va fi administrat nou-nascutilor sau sugarilor sub varsta de 6 luni deoarece nu exista dozaj adecvat greutatii acestor copii. Desitin tub rectal se gaseste sub doua forme, in flacoane de 5 si 10 mg, care contin in plus un conservant. Se introduce capatul tubului in anusul copilului si se goleste continutul prin presare intre degetul mare si index. Dupa aceasta administrare, concentratiile plasmatice cu rol anticonvulsivant se obtin dupa 2-4 minute.

Absorbtia Diazepamului din regiunea rectala este semnificativ mai rapida comparativ cu celelalte cai de administrare (orala, i.m. , supozitoare), fiind depasita doar de calea de administrare i.v. Are avantajul ca poate fi administrat si la domiciliu de catre parinti, este total atraumatic si reduce stresul familiei care are un copil ce poate prezenta oricand o criza de convulsie. Este medicamentul ideal pentru copiii cu convulsii febrile recurente.

6.ANALOGI AI ACIDULUI GAMA-AMINO-BUTIRIC

VIGABRATIN (VGB)

Denumire comerciala: Sabril.

Este antiepilepticul formelor refractare de convulsii, mai ales in crizele partiale cu sau fara generalizare secundara. Este considerat in prezent antiepilepticul de electie in sindromul West. Efectul antiepileptic se datoreaza inhibarii ireversibile a GABA-transaminazei, cu impiedicarea catabolizarii acidului gamaaminobutiric, principalul neurotransmitator inhibitor de la nivelul creierului.

Doza este 40 mg/kg/zi initial, dar se poate ajunge la 80-100 mg/kg/zi.

Efecte adverse: somnolenta, cefalee, depresie, agitatie, diplopie.

GABAPENTIN (GBP)

Denumire comerciala: Neurotonin.

Se gaseste sub forma de capsule de 100, 300 si 400 mg de gabapentin. Este indicat in monoterapia unor cazuri de convulsii nou diagnosticate sau in tratamentul unor convulsii partiale simple sau complexe, singur sau in asociere.

Nu exista experienta privind tratamentul copiilor sub varsta de 2 ani. Pentru tratamentul asociat al copiilor intre 3 si 12 ani se incepe cu administrarea unor doze care se cresc progresiv, initial 10 mg/kg/zi, crescand treptat cu cate 10 mg/kg/zi pana la o doza medie de 30 mg/kg/zi gabapentin. Aceasta doza poate fi depasita la nevoie, pana la un maxim de 40-50 mg/kg/zi. Doza totala zilnica va fi administrata in 3 prize, inidferent de orarul meselor. Intervalul dintre administrari nu va depasi 12 ore iar la intreruperea tratamentului se recomanda sevrajul lent. Nu se va recomanda copiilor cu absenta.

Efecte adverse: somnolenta, oboseala, ameteli, cefalee, crestere in greutate, tremor, disartrie, amnezie, labilitate emotionala. Sub varsta de 12 ani s-au semnalat in mod special hiperkinezie si comportament agresiv. S-au semnalat uneori citoliza hepatica si fluctuatii ale glicemiei, ceea ce recomanda un control mai strict al glicemiei la diabetici.

7.ANTIEPILEPTICE DE ULTIMA GENERATIE

LAMOTRIGIN (derivat feniltriazinic) (LMG)

Denumire comerciala: Lamictal (Glaxo).

Indicatia majora este reprezentata de crizele partiale cu sau fara generalizare secundara, desi este acceptat ca este un antiepileptic cu spectru larg, de ultima generatie, care, in afara de efectul favorabil demonstrat in crizele partiale, mai este eficient si in convulsiile tonico-clonice primar generalizate, in absentele tipice si atipice, in convulsii tonice si atonice, sindrom West.

Durata lenta de eliminare permite sa fie administrat de 2 ori pe zi . Doza de intretinere la copil este de 5-15mg/kg/zi iar in asocierile cu valproat este de 1-5 mg/kg/zi. Dozele se cresc foarte lent, de aceea trebuie asteptat pana apare raspunsul la tratament. Indexul terapeutic este foarte larg, astfel ca dozele se pot creste in limite largi, fara o crestere substantiala a riscului. Reactia adversa cel mai frecvent intalnita este rash-ul cutanat, iar cresterea in greutate nedorita remarcata dupa tratamentul indelungat cu acid valproic este mai putin severa dupa lamotrigin. Nici doza de LMG si nici nivelul seric nu sunt predictibile pentru eficacitate sau efecte adverse, de aceea fiecare pacient trebuie sa primeasca o doza strict individualizata de LMG. Studii recente sugereaza ca LMG ar putea fi eficient in controlul convulsiilor epilepsiei mioclonice juvenile in locul acidului valproic, considerat pana recent medicamentul de soc.

TOPIRAMAT

Denumire comerciala: Topamax.

Antiepileptic de ultima generatie, cu multiple potentiale mecanisme de actiune:

Topiramatul este indicat ca terapie adjuvanta in crizele partiale, crizele tonico-clonice primar generalizate si in crizele asociate cu sindromul Lennox-Gastaut la copii peste 2 ani. In timp ce unele anticonvulsivante pot cauza o crestere semnificativa in greutate, topiramatul a fost asociat cu o scadere in greutate.

Doze: pentru pacientii intre 2-16 ani doza zilnica totala recomandata ca terapie adjuvanta este de 5-9 mg/kg/zi impartita in doua doze. Pentru a obtine un raspuns clinic optim, doza trebuie crescuta cu 1-3 mg/kg/zi in interval de 1-2 saptamani.

Efecte secundare: Cele mai frecvente efecte secundare ale topiramatului sunt relationate cu SNC.

Profilul efectelor secundare difera in contextul monoterapie versus politerapie. Astfel in cazul monoterapiei, ca efect secundar predomina parestezia, pe cand in terapia adjuvanta cel mai des sunt incriminate ameteala si oboseala. Alte efecte: cognitive- precum confuzie si lipsa concentrarii. Acestea apar de obicei in primele saptamani de tratament si pot disparea cu timpul.

Scaderea in greutate apare la majoritatea pacientilor. La copii aceasta pierdere de greutate este temporara si nu a fost asociata cu un efect advers asupra cresterii per ansamblu.

PRIMIDONA (PRM)

Denumiri comerciale: Liskantin, Milepsinum, Majsolin.

Mecanism de actiune asemanator topiramatului.

Indicat in terapia initiala sau adjuvanta a crizelor tonico-clonice, a miocloniilor si a epilepsiei partiale.

Doze: Se incepe cu 50 mg/zi in doua prize si se creste la 150 pana la 500 mg/zi divizat in trei prize egale.

Efecte secundare si toxicitate: Pacientii trebuie avertizati asupra eventualelor efecte secundare si o atentie deosebita trebuie acordata in special la inceputul tratamentului cu acest drog.

Printre efectele adverse frecvente se numara: ameteala, greata, sedare, ataxie, rash. Rar poate aparea leucopenie si trombocitiopenie, agranulocitoza si anemie aplastica, limfadenopatie si hepatita. Deasemenea este notabila agresivitatea si personalitatea schimbata similare efectului fenobarbitalului.

Medicamente de linia I (medicamente care administrate singure asigura prevenirea aparitiei unuia sau mai multor tipuri de crize epileptice).

Medicamente de linia II (medicamente care administrate numai cu cele din linia I asigura prevenirea aparitiei unuia sau mai multor tipuri de crize)

CBZ= carbamazepina 

CZP= clonazepam

CLB= clobazam

LTG= lamotrigina

LEV= levetiracetam

OXC= oxcarbazepina 

PB= fenobarbital

PHT= fenitoin

PRM= primidona

TPM= topiramat

TGB= tiagabina

VGB= vigabratin

VPA= acid valproic

Toate medicamentele anticonvulsivante adecvate trebuie experimentate metodic pana se atinge controlul cel mai bun al convulsiilor. Nu exista nici o dovada, in prezent ca pacientii tratati cu mai multe anticonvulsivante au un raspuns mai bun decat cei cu unul sau doua anticonvulsivante. Din contra, pacientii cu o schema simpla au mai putine reactii adverse fata de cei cu scheme medicamentoase complexe si, de asemenea, fara exacerbarea frecventei convulsiilor.

IX. Evolutie

Prognosticul pacientilor cu convulsii tonico-clonice generalizate idiopatice este foarte bun si, de obicei, mai bun decat cel al pacientilor cu epilepsie focala si crize secundar generalizate.

Pana la 95 % din pacientii cu convulsii tonico-clonice de cauza necunoscuta vor avea o perioada de 5 ani fara crize intr-un interval de 20 de ani de la debutul bolii. Dintre acestia 21 % pot avea recaderi in timpul perioadei de observatie de 20 de ani.

Frecventa convulsiilor tonico-clonice generalizate la momentul diagnosticului poate indica evolutia si remisiunea ulterioara. Esecul reducerii frecventei crizelor la 2 ani dupa diagnostic, scade sansele de remisiune in urmatoriii ani. Intreruperea tratamentului antiepileptic cronic este dominata de criteriile clinice. Factorii de risc la intreruperea tratamentului sunt: debutul crizelor sub varsta de 8 ani; crizele dificil de controlat; crizele partiale; prezenta anomaliilor neurologice sau psihice asociate.

Criteriul EEG - normalizarea traseului intercritic - este socotit, in prezent, de importanta secundara; cu exceptia epilepsiei-absenta, normalizarea EEG nu este neaparat necesara pentru decizia intreruperii tratamentului. Multi autori considera ca riscul recaderilor este mai mare la pacientii cu paroxisme EEG decat la acei cu trasee EEG normale, neexistand insa consens deplin in aceasta problema. Unii cercetatori au raportat remisiuni prelungite la pacientii cu anomalii marcate EEG, iar altii recomanda tratamentul anticonvulsivant pe toata durata persistentei paroxismelor EEG. Exista si opinia ca tratamentul trebuie continuat o perioada suplimentara de un an, dupa care administrarea anticonvulsivantului se va intrerupe, indiferent de aspectul traseului EEG.

In cele mai multe sindroame epileptice, EEG normala nu este o conditie necesara pentru intreruperea tratamentului. Intreruperea tratamentului se poate efectua in epilepsia benigna rolandica, in situatia in care EEG se poate normaliza, in medie, 2 ani de la ultima criza convulsiva. Nu exista dovezi ca pubertatea are vreo importanta in luarea deciziei de oprire a tratamentului. Intreruperea brusca a unui anticonvulsivant poate sa determine instalarea unei stari de rau epileptic si este contraindicata.

Majoritatea autorilor sunt de acord ca intreruperea tratamentului anticonvulsivant trebuie sa se faca progresiv, pe baza experientei clinice, cu observatia ca recaderile sunt frecvente, chiar dupa intreruperea lenta a tratamentului. Aicardi (1994) recomanda intreruperea lenta a tratamentului in decurs de 3-6 luni. Intreruperea unor anticonvulsivante ca fenobarbitalul si benzodiazepinele necesita precautii speciale deoarece aparitia convulsiilor "de sevraj" pare mai frecventa cu aceste medicamente.

Aparitia uneia sau, mai rar, a doua crize convulsive dupa oprirea tratamentului ridica o problema dificila. Multi epileptologi considera ca astfel de convulsii sunt, mai curand, "convulsii de sevraj" decat recaderi si, de aceea, nu reprezinta o indicatie de reluare a tratamentului. Este adevarat ca unii pacienti nu mai prezinta convulsii in absenta unui tratament dupa astfel de "convulsii de sevraj", dar incidenta acestora nu se cunoaste si chiar notiunea de "criza de sevraj" este empirica. Pe de alta parte, efectele psihologice ale unei convulsii aparute la intreruperea tratamentului sunt destul de severe. Aicardi (1994) considera ca este bine ca pacientul si familia sa fie avertizati de posibilitatea unui astfel de accident, sa li se spuna ca o convulsie aparuta poate ramane izolata si sa fie sfatuiti sa nu reia tratamentul daca apare o criza, lasand la alegerea lor o alta conduita daca sunt inspaimantati de o a doua convulsie eventuala. Alti autori reiau tratamentul pe o perioada de 6 luni. Crizele ce apar la peste 2-3 luni dupa "sevraj" trebuie considerate recaderi. In aceste cazuri, reluarea tratamentului este, in general, recomandata (Aicardi, 1994), uneori pe perioade lungi, chiar toata viata .

Cu toate progresele remarcabile ale ultimelor decenii in domeniul neurologiei si, implicit, in cel al epilepsiei, in ceea ce priveste clasificarea clinica, investigatiile si tratamentul, se constata ca aspectele psihice si psiho-sociale ale bolii ocupa un loc mai putin important in arsenalul terapeutic atat al epileptologiei, cat si al altor boli neurologice.

Criza epileptica, indiferent de etiologie, determina o traire particulara, in special in cazul crizelor care asociaza modificarea starii de constienta. Bolnavul traieste o ruptura, o discontinuitate in aprecierea timpului, pierde controlul asupra functiilor corporale si asupra limitelor sale. Aceasta experienta catastrofala de dezorganizare brutala si compexa il face sa resimta o depreciere a modului sau de a exista in lume, a continuitatii sale in timp si spatiu, facandu-l sa resimta o mare rusine. De fapt, bolnavul sufera mai mult de consecintele psihologice ale crizelor decat de crizele propriu-zise.

Reaparitia unei crize dupa o perioada de control duce la prabusirea sperantelor de "vindecare". Acelasi efect negativ il are si esecul unui medicament antiepileptic nou introdus care fusese investit pozitiv de medic si care fie nu ajuta, fie chiar agraveaza situatia clinica.

Recunoasterea si acceptarea existentei bolii reprezinta un moment esential spre o evolutie favorabila. Acest moment implica intelegerea si acceptarea unui tratament de lunga durata, a eventualelor reactii adverse, a faptului ca aspectul clinic se poate modifica in timp (creierul copilului fiind un creier in dezvoltare), acceptarea posibilitatii aparitiei unor modificari cognitive sau comportamentale tranzitorii ori permanente sau chiar a unor noi crize. Un criteriu pentru eficienta tratamentului este disparitia crizelor. Totusi, existenta tulburarilor cognitive si de comportament impune continuarea tratamentului si in lipsa manifestarilor critice.

Cei mai expusi pacienti pentru a dezvolta complicatii psihologice sunt in special cei cu intelect normal si cu epilepsii cu prognostic bun, acestia trebuind sa fie abordati multidisciplinar. Este esentiala informarea familiei si pacientului in legatura cu toate aspectele discutate mai sus. Intotdeauna trebuie lasata pacientului 'o usa deschisa', pentru mentinerea unui dialog si rezolvarea oricaror probleme. Pacientii si familia trebuie sa primeasca informatii despre boala prin diverse mijloace educationale, atat de la medic, cat si prin asociatiile de pacienti, televiziune, publicatii, Internet. Este necesara schimbarea opticii pacientilor, familiei, dar si a societatii in legatura cu epilepsia pentru o crestere a calitatii vietii pacientului cu epilepsie. Astazi se insista asupra formarii unui nou tip de bolnav care sa lupte mai putin impotriva bolii sale si sa invete sa traiasca alaturi de ea, sa o gestioneze cat mai bine. Pentru aceasta este necesara o buna relatie, interactiva, a pacientului cu profesionistii terapeuti.