Ereditatea mendeliana

Ereditatea mendeliana

Legile lui Mendel

ØPrima lege - legea segregarii

- orice individ primeste in mod egal material -- genetic de la ambii parinti (gene)

- genele parentale segrega (meioza)

- gametii sunt puri genetic (o singura gena din perechea de alele)

ØA doua lege - legea asortarii independente

- genele ce alcatuiesc diferite perechi de alele, se asorteaza (combina) independent una fata de cealalta atunci cand formeaza gameti

- genele ce determina un caracter segrega independent de genele care determina alt caracter

ØCaracterele monogenice = caractere mendeliene

monogenia 1 cuplu de gene aleleà un caracter fenotipic

Øcaracterele mongenice se deosebesc

prin modul de transmitere/mecanism:

natura caracterului: FT clinic

localizarea genei pe cromozomi: autozomi si gonozomi aD, ar, Xr XD,Y

ØTransmitere nemendeliana mitocondriala

ØStabilirea modului de transmitere a unei boli la nivel familial (arbore genealogic sau pedigree) este dificila fiind greu de incadrat corect tinand cond de:

numarul limitat de membri al unei familii

mutatiile de novo

heterogenitatea genetica

decesul prenatal al purtatorilor de genotipuri si fenotipuri morbide

lipsa informatiilor complete si corecte Þ dificulati in realizarea diagnosticului corect

ØBolile mendeliene produc:

moarte prematura (30-40% din decese in copilarie

esecuri reproductive

handicap social 50% din cazurile de surditate, cecitate, retard mental in copilarie

ØDebut

6-8% in copilarie

1% la pubertate

1% dupa 45 ani

Tipuri de ereditate mendeliana

Autosomal dominanta

Autosomal recesiva

Gonosomala dominanata

Gonosomala recesiva

Transmiterea autosomal dominanta

1. starea de sanatate a parintilor: bolnavi= BB, Bs cel putin unul ! sanatosii nu pot avea descendenti bolnavi =REGULA +EXCEPTII !! . modalitatea de exprimare a bolii in FT: homozigot si heterozigot

3. sexul afectatilor: F=M % egale

(se exprima in fenotip la ambele sexe in aceiasi proportie)

4. genele autosomal dominante se transmit in generatiile succesive = pedigree vertical Continuitatea b. (prezenta fenotipului morbid la nivelul fiecarei generatii)

Nr. Mare de bolnavi !

5. risc de recurenta in descendenta (segregare GT vs FT) BB BB=4BB

BB Bs=2BB + 2Bs

Bs Bs =BB + 2Bs + ss Exista copii NORMALI !

Bs ss =2Bs + 2ss risc 50 la fiecare sarcina !

BB ss =4Bs

6. boala se poate tramsmite de la tata → baiat à

mama → fiica

Hipercolesterolemia familiala a-D hetero M/LDL R/19p responsabil de legarea si internalizarea LDL=principala molecula de transport pt. Colesterol - internalizarea (endocitoza)complexului LDL- R survine dupa recunoasterea Apoproteinei B100 (principala componenta a LDL) de catre R dupa cuplarea cu lizozomii are loc eliberarea colesterolului si reciclarea R S cel.

Sindromul Marfan

/60.000 nn

M./genei pt fibrilina 1(componenta a matricei extracelulara)/FBN1 15q21.1

Tb clinic

afectare 1. scheletica

2. oculara

3. cardiovasculara

1.Dolicostenomelie 2. sublux de cristalin ST 3. anevrisme aortice

Dolicocefalie miopie, dezlipire de retina prolaps de valva mitrala

Facies ingust

Talie >p97

Proportii eunucoide

Torace longilin

Pectus excavatum /carinatum

Arahnodactilie

DD clinic sdr Marfan Homocistinurie

status marfanoid QI VN QI↓

sublux cristalin ST sublux cristalin IN

Huntington/coreea
1/20.000; a-D
M/g HD/4p16.3 pt huntingtina muatie dinamica, repetitii trinucleotide, fenomenul se spermatogeneza
Boala. neurologica degenerativa progresivadebut 40-50 ani
tulb neurologice motorii severe (coreee)+tulb cognitive si de personalitate +halucinatii+ tulb. psihice + QI↓ Þ incoordonare motrica si dementa) Þ inexorabil deces
Nu exista tratament !

Neurofibromatoza 1 (von Recklinghausen)

A-D; 1/3000; M g. NF1/17q11.2 Þ neurofibromina: actioneaza ca o proteina cu rol supresor tumoral, 3 M de novo

ØB cu predispozitie pt dezvoltarea unor tumori cu origine in celulele SN

ØDg: - pete café au lait

- neurofibroame cutanate ap. la adolescenta

27% neurofibrom plexiform

- HTA (feocromocitom), convulsii, tu SNC glioame ale caii optice

- QI↓

Boala polichistica renala AD

Osteogenesis imperfecta

Ø7 tipuri de boala (I-VII), tipul II cel mai grav, se asociaza cu deces perinatal

ØAD, colagen tip I anormal (glicina - cisteina)

ØFracturi osoase recurente (boala oaselor de sticla), tonus muscular scazut, sclere albastre, hipoacuzie, surditate, insuficienta respiratorie, etc)

Transmiterea autosomal recesiva   

1. starea de sanatate a parintilor: sanatosi, purtatori Bb

2. modalitatea de exprimare a bolii in FT: homozigot

3. sexul afectatilor F=M % egale

4. genele AR nu se transmit in generatiile succesive ('sare' peste 1, 2 generatii)

5. risc de recurenta in descendenta

NN+Nm = NN, Nm, NN, Nm 0%

Nm+Nm = NN, Nm, mN, mm 25%

NN+mm = 4 x Nm 0%

Nm+mm = Nm, Nm, mm, mm 50%

nn + nn = 4 x nn 100%

anomalii prin lipsa (hipofunctie, deficit enzimatic), mai grave comparativ cu bolile transmise autosomal dominant bolile recesive prezinta frecvent penetranta completa si variabilitate clinica redusa (CONSANGVINITATE)8. mutatiile nou aparute sunt rare, heterogenitatea alelica este frecventa

Fibroza chistica (mucoviscidoza)

ØAR , 1:2500, purtatori sanatosi 1/25

ØGena CF, cr 7 - proteina CFTR transport transmembranar clor

Ø70% mutatii - absenta AA fenilalanina din pozitia 508 a proteinei CFTR (508delF)

.Manifestari digestive:
ileus meconial;
icter colestatic neonatal;
diaree cronica cu steatoree;
prolaps rectal recidivant;
varsaturi inexplicabile;
sindrom dureros abdominal recurent (sindrom de obstructie int distala);
pancreatita recurenta;
ciroza si hipertensiune portala;invaginatie intestinala recurenta

. Manifestari sino-pulmonare:
tuse cronica;
wheezing recurent;
pneumopatii recidivante;
hiperinflatie precoce si persistenta;atelectazie cu caracter fugace si recidivant la nou-nascut;
infectii respiratorii repetate si trenante (in special cu Stafilococcus aureus si Pseudomonas aeruginosa);
polipoza nazala;sinuzite recidivante.

Anemia falciforma (siclemia)

AR, 1:500 (Africa)

. Afectiune care in forma homozigota se caracterizeaza prin hemoglobina S-S, anemie hemolitica, cronica, complicatii vasoocluzive (durere, infarct osos, sindromtoracic acut, accident vascular, etc.), si risc crescut de infectii cu bacterii incapsulate.

. Este cel mai sever dintre sindroamele celulelor falciforme.

heterozigoti sanatosi - protectie impotriva formelor grave de malarie

CAUZE

Mutatie punctiforma - substitutia acidului glutamic cu valina in pozitia sase a lantului '-globinic, ce determina producerea de hemoglobina HbS in forma homozigota

Fenilcetonuria

ØAR, 12q24.1, deficit PAH (fenilalaninhidroxilazei)

fenilalanina/tirozina)

Clinic:

par blond ochi albastri (def tirozina, precursor al melaninei)

retard somatic

retard mental (encefalopatie cu tulburari neurologice grave, crize convulsive,spasticitate)

Screening: test Guthrie

BOLI LIZOZOMALE

- boli monogenice, de tezaurizare

- peste 40

- cauza: deficitul unor enzime - hidrolaze acide - continute in lizozomi

prevalenta:    unei boli: 1/40.000 - 1/200.000^*)

globala: 1/5.000 - 1/10.000   

(primul loc in cadrul bolilor monogenice grave)

Transmiterea mendeliana legata de sex

Transmiterea X lk dominanata

ØAmbele sexe afectate, femeile cu fenotip mai putin pregnant (forme blande de boala)

ØUrmasii de sex masculin ai unui barbat cu o afectiune XlkD vor fi sanatosi, fiicele in schimb vor fi toate afectate

ØFemeile heterozigote - f usoare de boala

ØFemeile homozigote - f grave de boala

Sindromul Alport

ØSurditate neurosenzoriala + nefrita cu insuficienta renala progresiva

Rahitismul vitamino- D rezistent

Ihtioza ereditara

Mutatie cr 2 - g. transport lipide - hiperkeratoza

Transmiterea X LK recesiva

ØIndivizii de sex masculin sunt cei afectati (HEMIZIGOTI), femeile fiind purtatoare si rar afectate (in cazul in care tatal este bolnav si mama purtatoare pt aceeasi alela mutanta)

ØFemeile sunt purtatoare

ØTatii transmit boala la nepoti prin fiicele purtoatoare

Haemophilia

ØHaemophila A cea mai severa coagulopatie ereditara (i: 1: 5000 males) XR

ØDeficienta factor VIII (Haemophilia B -f. IX ), rol in coagularea intrinsec - activarea prothrombin in thrombin, fibrinogenul in fibrina

ØMutatia genei - br Q al cr X (mutatie punctiforma

Echimoze, hematoame, hemoragii retiniene

Daltonismul

Sindromul deficitului receptorilor pt. androgeni (s. testicului feminizant, pseudohermafroditismul masculin) cariotip: 46,XY
transmitere: ARX

Sindromul X-fragil
mutatie dinamica repetitie trinucleotide (alela normala 60 CGG, mutatie>200)

ØRetard mental (IQ scazut)

ØFacies lung

ØFrunte inalta

Ømacroorhidism