Patologia moleculara

PATOLOGIA MOLECULARA

-Etiologie

Mutatiile care determina modificarea functiei biologice a produsului genic

exprimare intr-un tesut neadecvat (unde in mod normal gena este represata)

exprimarea la un moment nepotrivit

exprimarea excesiva in tesutul / momentul potrivit

Mutatiile care determina pierderea functiei biologice a produsului genic

fenotip rr = in mod normal este suficient 50% din produsul genic

fenotip Dr - 50% din produsul genic nu este suficient = haploinsuficienta

-Caracteristici

eterogenitatea genetica

F mutatii diferite in aceiasi gena (serii polialele)

F mutatii in gene diferite - conduc la acelasi fenotip - ex.

retinita pigmentara - 8 alele A-D, 3 alele A-r si 2 alele X-r

osteogeneza imperfecta - mutatii a 2 gene A-D = COL1A1 si COL1A2

eterogenitatea clinica - ex.

F t(2,13)(q35:q14) = gena PAX3 himera

produsul genei nu indeplineste functia biologica = s. Waardenburg

produsul genei functioneaza anormal = rabdomiosarcom alveolar

ANOMALII IN TRANSPORTUL OXIGENULUI

(HEMOGLOBINOPATII)

Globina

2 gene - 3 exoni si 2 introni (exonii = grad de omologie inalt)

exonul 1 al genei α = 31 codoni

exonul 1 al genei β = 30 codoni

intronii genelor α si β - pozitii similare si dimensiuni diferite

Localizare

genele pentru lanturile α - 16p13

gena pentru lanturile β - 11p

Marime

genele pentru lanturile α = 141 de codoni

gena pentru lanturile β = 146 de codoni

Anomaliile globinei - clasificare:

anomalii structurale

anomalii ale sintezei lanturilor

Anomalii structurale ale globinei

Mutatii punctiforme

gena α‑globinei > 200

gena β‑globinei > 400

Se cunosc ~ 700 variante electroforetice ale hemoglobinei

F circa 200 din aceste = substitutia unui aminoacid

F incidenta crescuta, in unele populatii ~ 1‑2%

variante determinate de

F insertii codon 145 gena β‑globinei schimbare cadru de citire = Hb Craston

F deletie secventa in catena β‑globinei = Hb Freiburg

F fuzionarea genelor pentru lanturile polipeptidice = Hb Kenya

Efectul mutatiei

instabilitate = hemoliza (HbS, HbC, HbE)

alterarea functiei de transport a oxigenului

F cresterea afinitatii pentru O2 (policitemie, Hb Chesapeake)

F reducerea afinitatii pentru O2 = cianoza (Hb Kansas, HbM= methemoglobina)

Hemoglobina S

Genotip - mutatie punctiforma GAG6GTG = Glu6Val instabilitate Hb

Fenotip

homozigoti

F citologic - cristalizare Hb deformare hematii siklizare

F fiziologic - stabilitate mica hemoliza dupa 10‑20 zile

dezechilibru hemoliza / eritropoeza

hematiile siklizate = obtuructievase mici hipoxie tisulara

anemie hemolitica, tendinta la infectii

F clinic - siclemie / anemie falciforma = cea mai frecventa hemoglobinopatie

crize de siklizare alterari acute ale starii generale, febra

F dureri toracice, lombare, ale membrelor, urina inchisa la culoare     F insuficienta renala, cardiaca, simptome cerebrale, deces precoce

copii - splenomegalie; adolescenti - anomalii de crestrere ale oaselor

heterozigoti - decompresiune (zbor cu avionul) leziuni grave ale splinei

Incidenta

homozigoti = 30‑40% Madagascar, India, Ceylon; 25‑45% in Africa

F 8% in Bazinul Mediteranean; 4-6% in Golful Mexic

heterozigoti = 1/12 la negrii americani si de 1/400 la caucazieni

1.2. Anomalii ale sintezei lanturilor hemoglobinei - Talasemiile

1.2.a. α-Talasemiile

forma severa (hidrops fetalis)

genotip - deletii in cele 4 gene α

fenotip - absenta sintezei catenelor α ale globinei = Hb Barts (4β)

F anemie insuficienta cardiaca edeme hidrops fetalis moarte

hemoglobinopatia H

genotip - deletii in 3 gene α

fenotip - tetrameri 4β Hb H = microcitoza + hemoliza = anemie cronica

α‑talasemia clasica

genotip - deletii in 2 gene α

F cate una de pe fiecare cromosom omolog 16 = α‑talasemia 1

F ambele de pe acelasi cromosom = α‑talasemia 2

fenotip - sinteza redusa catene α, exces de catene β = microcitoza

F Hb - afinitate pentru oxigen ~ Mb

Genetica populatiilor - Asia (Malaezia, Thailanda, Filipine, Indonezia)

1.2. Anomalii ale sintezei lanturilor hemoglobinei - Talasemiile

1.2.b. β-Talasemiile

Genotip = alele A-r ale genei β (> 300 alele)

localizare - exoni, introni, promotor, capetele 5' si 3' ale genei

pot fi mutatii: punctiforme / insertii / deletii

F mutatii in promotorul genei β = lipsa transcrierii

F mutatii in exonii 1 / 2 = codoni stop‑sinteza

F mutatii in capatele 5'/3' ale genei = erori procesare / transport mARN

F mutatii punctiforme = codoni stop-sinteza = produs genic inactiv

Fenotip

β‑talasemia majora = lipsa catenelor β ale globinei = anemie Cooley

F electroforetic - lipsa HbA si prezenta (30‑90%) HbF si HbA2

F forma de tinta a hematiilor

F debut in primul an de viata = anemie cronica severa (necesita transfuzii)

β‑talasemia minora = sinteza redusa de catene β

F frecvent asimptomatica

F usoara anemie hipocroma, microcitara, hematii in forma de tinta

Transmitere = A-r

Genetica populatiilor - raspandite in Asia (> 60 milioane bolnavi)

2. AMINOACIDOPATII EREDITARE

2.1. Fenilcetonuria

Genotip

locus gena fenilalanilhidroxilaza 12q22‑q24; dihidropteridin‑reductaza 4p5.31

mutatii - substituitii baze > 46 alele, din care 4 > 80% din alele in Occident

Fenotip - debut neonatal

blocaj al caii de metabolizare Fen → Tir = acumulare Fen

metabolizare in acizii fenilpiruvic / fenillactic / fenilacetic retardare mintala

F deficit de tirozina si melanina copiii blonzi cu ochii albastri

F deficit dihidropteridin‑reductaza / dihidrobiopterin‑sintetaza (cofactori)

Transmitere = A-r

Incidenta 1/10000‑1/15000

Diagnostic

screening cu clorura ferica = colorare in verde‑smarald = + Fen si acizi derivati

test Guthrie = evaluare concentratie serica a Fen

tehnici fluorescenta / imunologie

diagnostic prenatal = amniocenteza + diagnostic molecular

Diagnostic diferential: hiperfenilalaninemia benigna, imaturitatea enzimatica a sugarilor

Tratament = dieta fara Fen = prevenirea retardarii mintale

2.2. Alcaptonuria

Genotip

locus gena - 3qterm

consecinte mutatii = deficit homogentizic oxidaza

Fenotip

biochimic

F blocaj al caii de metabolizare acidului homogentizic (metabolit Tir)

F acumulare acid homogentizic in sange si excretie prin urina

clinic - urina bruna in contact cu aerul

F depunere pigment in tesuturi conjunctive = oncronoza

cartilaje auriculare, sclere, axila, reg. inghinala

articulatii = artrita oncronotica - dupa varsta de 20 de ani

Transmitere = A-r

Incidenta 1/1.000.000

Diagnostic = scutece colorate in brun

Albinismul oculocutanat

Genotip

locus gene - 11q14-21, 15q11.2-q12, 9p, Xp, Xq25

consecinte mutatii = deficit tirozinaza

Fenotip

biochimic = heterogen

F varianta tirozinaza‑negativa = albinism clasic

F varianta tirozinaza‑pozitiva - apare pigmentatia cu inaintarea in varsta

clinic

F lipsa pigmentului melanic din piele, par, iris, coroida

F tulburari de vedere, nistagmus si sensibilitate crescuta la radiatii UV

14 tipuri

F 4 forme de albinism ocular

F 10 tipuri de albinism oculocutanat

Transmitere

albinismul oculocutanat = A-r

albinismul ocular = A-r, A-D, X-r

2.4. Homocistinuria

Genotip

locus gena - 21q

consecinte mutatii = deficit de cistationin‑β‑sintetaza

Fenotip

biochimic = deficit metabolizare a. a. sulfurati (metionina, homocistina)

clinic = retardare mintala, episoade trombotice, osteoporoza, dislocare a de cristalin

Transmitere = A-r

Diagnostic = screening - evaluarea nivelului de homocistina din urina

Tratament = dieta bogata in cistina si saraca in metionina

2.5. Boala urinei cu miros de sirop de artar

Genotip

locus gena - 1p2

consecinte mutatii = deficit de decarboxilaza a cetoacizilor cu lant ramificat

Fenotip

biochimic = eliminare urinara de aminoacizi ramificati: Val, Leu, Ile

clinic = urina cu miros caracteristic de sirop de artar

F debut in prima saptamana de viata prin varsaturi, coma si moarte

Transmitere = A-r

Diagnostic = screening - evaluarea nivelului de homocistina din urina

Tratament = dieta cu limitarea aminoacizilor ramificati la nivelul necesar cresterii

2.6. Cistinuria

Fenotip

biochimic

F deficit de reabsorbtie renala a aminoacizilor dibazici (Cis, Liz, Orn, Arg)

F eliminare crescuta a acestora prin urina

clinic

F litiaza renala cu debut la varste diferite

F durata de viata normala in prezenta tratamentului corespunzator

Transmitere = A-r

Incidenta = 1/000

2. Deficitul de ornitin carbamil transferaza

Genotip

locus gena Xp21

gena se exprima in ficat si in intestinul subtire

consecinte mutatii = deficit de OCT, hiperamoniemie

Fenotip

biochimic = acumulare amoniac

clinic = intoleranta la proteine, hiperamoniemie, coma, moarte

F debut in prima saptamana de viata prin varsaturi, coma si moarte

F la femeile heterozigote = evolutie variabila

functie de inactivarea unuia din cei doi cromosomi X

vectoarele pot manifesta intoleranta la proteine

F la baieti - debut neonatal

iritabilitate crescuta, varsaturi, letargie, hiperamoniemie, coma

in lipsa tratamentului decesul survine in prima luna de viata

supravietuitori: retardare mintala, crize comitiale

Transmitere = X-D

3. ANOMALII ALE METABOLISMULUI LIPOPROTEINELOR

Hipercolesterolemia familiala

Genotip

locus gena 19p13, lungime de 45 kb, formata din 18 exoni si 17 introni

gena codifica sinteza receptorilor LDL (proteine membranare = 839 a.a.)

mutatii descrise = 127

F insertie secvente Alu, deletii de nucleotide / codoni

F mai frecvent - mutatia GTG408GTA (exon 9) = Val408Met

Fenotip

biochimic - deficit sinteza + transport (RER c. Golgi) pentru receptorii LDL

F legare anormala LDL - receptor = concentratie a LDL

clinic - nivel seric colesterol, boala coronariana precoce si xantomatoza cutanata

Transmitere = A-D

Incidenta = 1/500 indivizi (cea mai frecventa boala monogenica)

Diagnostic = nivel seric colesterol

Tratament = dieta de restrictie, colestilamina = intrerupe circuitul hepato-entero-hepatic

4. ANOMALII ALE METABOLISMULUI PURINELOR

4.1. Guta

Boala asociata cu tulburari ale metabolismului purinelor = hiperuricemie

raspuns inflamator la depozitarea cristalelor unei sari a acidului uric

antreneaza artalgii, tumefiere si sensibilitate dureroasa a tesuturilor

In putine cazuri guta este o eroare innascuta de metabolism

transmitere = A-D, influentata de sex, mai frecventa la sexul masculin

Cel mai frecvent este cauzata de actiunea combinata a factorilor genetici si ecologici

4.2. Sindromul Lesh‑Nyhan

Genotip

gena mutanta, recesiva localizata in Xq26

deficit de hipoxantin‑guanin‑fosforilbazil‑transferaza

nivel crescut de fosforibozilpirofosfat

F rata crescuta a sintezei de purine + acumulare de acid uric si precusori

Fenotip - dereglari in metabolizarea purinelor = hiperuricoza

la nastere copiii par normali

in copilarie, afectare SNC

F semne piramidale - miscari necontrolate, spastice

F retardare mintala, tendinta spre automutilare

F calculi renali si artrita gutoasa

Incidenta = 1/10.000 baieti

Diagnostic = concentratie urinara crescuta a acidului uric si a precursorilor sai

Tratament = reducerea concentratiei acidului uric

5. ANOMALII ALE METABOLISMULUI PORFIRINELOR

Genotip

locusul genei:

F porfirii hepatice 11q23 (MK 17600), 9 (MK 23167), 14q33 (MK 17620)

F porfirii eritropoetice 18q12

defect molecular

F deficit partial de porfobilogen‑dezaminaza si ALA‑sintetaza (MK 17600)

F deficit partial de coproporfibrinogen oxidaza (MK 23167)

Fenotip - incidenta maxima intre 20 si 40 de ani, dar pot fi afectati si copii

porfiria acuta intermitenta (McK = 17600) - crize declansate de medicamente

F excretie precursori porfirine, porfobilogen si acid γ‑aminolevulinic

F 80% din cazuri asimptomatice

F crize de dureri abdominale, greata, voma, urina rosie

F tulburari psihice (confuzii, depresii, insomnii, halucinatii)

F tulburari neurologice (paralizie respiratorie)

coproporfiria ereditara (McK = 23167-23168; 30595)

F clinic = porfiria acuta intermitenta 1/3 cazuri + fotosensibilitate cutanata

porfiria variegata (McK = 17620) = manifestari declansate de medicamente

F bule, datorate hipersensibilitatii la UV, manifestari neurologice / viscerale     F urina hiperpigmentata datorita prezentei porfirinelor

porfiria eritropoetica congenitala (McK = 26370)

F fotosensibilitate extrema + bule la nivelul pielii cicatrici extinse

F anemie, dintii de culoare rosu‑brun

Transmitere = A-D, A-r, X-D

6. ANOMALII ALE METABOLISMULUI CARBODIDRATILOR

6.1. Galactozemia

Genotip

mutatia genei galactozo‑1‑fosfaturidiltransferaza localizata in 9p13 = forma severa

mutatia genei galactokinazei localizata in 17q = forma blanda

Fenotip

forma severa - debut neonatal

F varsaturi, hepatomegalie, icter, retardare in crestere

F in lipsa tratamentului - retardare mintala, cataracta, ciroza hepatica

forma blanda - debut variabil

F tulburari gastrointestinale, icter, cataracta

Transmitere = A-r

Incidenta = 1/50.000 nasteri

Diagnostic = screening - dozarea galactozei in urina

Tratament = dieta precoce fara galactoza si lactoza

6.2. Glicogenozele

Acumularea glicogenului in cantitati excesive in muschii striati si ficat

anomalii de stocare a glicogenului

blocaj metabolic = hipoglicemie, afectare hepatica, anoamlii neurologice

11 boli (cunoscute) = deficit specific al unei enzime din glicogeneza / glicogenoliza

bolile se deosebesc prin organul in care se acumuleaza glicogenul in exces

Boala von Gierke

-Boala McArdle (glicogenoza tip V)

-Boala Pompe

ANOMALII ALE METABOLISMULUI STEROIZILOR

1. Hiperplazia congenitala de suprarenala

Genotip

gene localizate pe 6q21 - legate de genele MHC de pe cromozomul 6

genele citocromului P450 (genele 21B) implicate in 21‑hidroxilaza steroizilor

mutatii - conversie genica (70%) / crossing‑over inegal (30%)

2 gene - 21‑OH A (CYP21A) = pseudogena

F 21‑OH B (CYP21B) = 10 exoni si 9 introni = 60 kb

mutatii - conversie genica 21-OH B 21-OH A (70%) / crossing‑over inegal (30%)

F dezechilibru in linkajul cu genele HLA: A11, B55, DR4

Fenotip - debut neonatal

biochimic = deficit de: 21‑OH-aza (95%) / 11-β‑OH-aza / 3-β‑DH

clinic = virilizare genitale externe la fete, varsaturi, pierderi de sare, colaps (66%)

Transmitere = A-r

Frecventa = 1/5.000 nou‑nascuti de sex feminin

Diagnostic = nivel 17-α‑OH-progesteronului / ACTH seric, cetosteroizi urinari

Diagnostic prenatal = dozare 17-α‑OH‑progesteron din lichidul amiotic / analiza ADN

Tratament = hidrocortizon - permite o viata normala si reproducerea

2. Sindromul deficitului receptorilor pentru androgen (testicul feminizant)

Genotip

mutatia genei recesive de pe Xq12 deficit in legarea testosteronului de receptori

mutatia genei SRY in domeniul central al proteinei = inversare sex

persoane cu cariotip 46XY

Fenotip

biochimic = receptori mutanti pentru androgeni = inactivi

clinic = fenotip feminin cu organe genitale externe feminine, sani la pubertate     F amenoree primara, pilozitate pubiana saraca, uter si trompe absente

F hernie inghinala continand testicule (50%)

Transmitere = A-r

Incidenta = 1/64.000 indivizi cu cariotip 46XY

Diagnostic = screening purtatori prin analiza ADN

Tratament = castrare pentru prevenirea neoplasmului testicular

estrogeni = mentinerea caracterelor sexuale secundare / evitarea osteoporozei

ANOMALII DE STOCARE LIZOZOMIALA

(TEZAURISMOZE)

Deficit de enzime lizosomale implicate in degradarea glicozaminoglicanilor

acumulare glicozaminoglicanilor in organism

copii normali la nastere, sanatatea se altereaza cu inaintarea in varsta

F mucopolizaharidoze, sfingolipidoze

8.1. Mucopolizaharidozele (MPZ)

Genotip

degradarea defectuoasa a lanturilor hidratilor de carbon din MPZ acide

acumularea progresiva a glicozaminoglicanilor

se cunosc, pana in prezent, 12 MPZ diferite genetic si biochimic

Fenotip

biochimic - comuna excretia glicozaminoglicaniilor

F (dermatan, heparan, keratan si condroitin sulfati)

clinic - anomalii scheletice, vasculare, ale SNC si ingrosarea trasaturilor fetei

F mai frecvente sindroamele. Hunter, Hurler, San Filippo, Morquio

Frecventa combinata = 1/20.000

Diagnostic prenatal = dozarea glicozaminoglicanilor din lichidul amniotic

screening vectoare = teste biochimice leucocite / radacina fire de par

Boala Hurler

Genotip

gena localizata in 4p1.15

deficit de α‑L‑iduronidazei lizozomale

Fenotip - debut

in primul an de viata

F cataracta progresiva, surditate, trasaturi grosolane ale fetei

F deformari ale coloanei vertebrale, anchiloze articulare, retardare somatica

F hepatomegalie, splenomegalie

in al doilea an de viata

F retardare mintala

deces pana la 10 ani prin insuficienta cardiaca + infectii respiratorii

Transmitere = X-r

Diagnostic = excretie excesiva de dermatan si heparan sulfat

 prezenta granule metacromatice (lizosomi incarcati cu dermatan sulfat) in celule

Tratament = transplant de maduva osoasa

8.2. Sfingolipidozele

Boli cauzate de incapacitatea organismului de a degrada sfingolipidele

acumulare sfingolipide in creier, ficat, splina

F produce deteriorare mintala progresiva si deces in copilarie

ex. boala Tay‑Sachs, boala Gaucher

Boala Gaucher

Genotip - gene localizate in 1q21 si 10q21 = deficit de glucocerebrozidaza

Fenotip - heterogenitate genetica si clinica

tip I - forma adultului

F febra, dureri ale membrelor, articulatiilor si trunchiului

F hepato‑splenomegalie, anemie usoara,

F anomalii vertebre + femur, fracturi osoase, artropatii coxofemurale

tip II - forma infantila - debut la 3‑6 luni

F retardare somatica si hepato‑splenomegalie

F dupa varsta de 6 luni - regres si deteriorarea neurologica

F infectii pulmonare recurente, moarte in al doilea an de viata

tip III - forma intermediara - deces la varsta de 20‑40 de ani

Transmitere = A-r

Incidenta

tip I - crescuta la evreii Ashkenazi - homozigoti = 1/400; heterozigoti = 1/10

tip III - frecvent in Suedia

Diagnostic = activitate redusa a glucocerebrozidazei in culturi de leucocite

Tratament - tip I = simptomatic = administrare i.v. a glucocerebrozidazei, splenectomie

9. Hipotiroidismul congenital

Locus gene - 8q si 1p = heterogenitate genetica

Consecinte mutatii

hormonogeneza tiroidiana tip I = deficit de pompa I₂

hormonogeneza tiroidiana tip II-a = deficit iod-peroxidaza

hormonogeneza tiroidiana tip II-b = defect organificare + surditate

hormonogeneza tiroidiana tip III = deficit de cuplare a I₂

hormonogeneza tiroidiana tip IV = deficit de deiodinaza

hormonogeneza tiroidiana tip V = deficit sinteza tireoglobulina

disgenezia tiroidiana (cretinismul atireotic)

transport membranar a tiroxinei

rezistenta la hormonii tiroidieni

receptori TSH

sinteza a tireoglobulinei

hipotiroidismul congenital - defecte formare = atireoza / hipoplazia / ectopia

Fenotip clinic

facies mixedematos, inexpresiv, nas mic, macroglosie, par uscat

letargie, dificultati respiratorii, retardare somatica si psihica

10. Anomalii ale proteinelor citoscheletale

Anemiile hemolitice

Locus gene

gena α‑spectrinei - 1q,

gena β‑spectrinei - 14q

gena B3 - 17q21

genele proteinelor 4.1 si 4.2 1q22

gena tropomiozinei - 1q31

Consecintele mutatiilor

gena α‑spectrinei = eliptocitoza 1

gena β‑spectrinei = sferocitoza 2

gena B3 = acantocitoza

genele proteinelor 4.1 si 4.2 = eliptocitoza 2

gena tropomiozinei = stomatocitoza / sferocitoza 1

Fenotip clinic

anemie hemolitica

deficit in transportul oxigenului si al dioxidului de carbon

11. Anomalii ale transportului ionilor la nivelul membranei celulare

11.1. Fibroza chistica (mucoviscidoza

Locus gena = 7q31 (230Kb, 27 exoni + 26 introni)

Produsul genei = transportor ioni de Cl si secretia de mucina

Consecintele mutatiilor = peste 700 alele

70% = deletia a 3pb adiacente din codonul 508 (exon 10)

del Fen conformatie moleculara anormala a CFTR

impiedica insertia proteinei in membrana celulara

Fenotip clinic - heterogenitate

boala pulmonara cronica secretie mucus vascos si infectii recurente (100%)

insufucienta pancreatica (85%) cu secretie enzimatica redusa

infertilitate mai frecventa la barbati

speranta de viata = 25 de ani

Incidenta bolnavilor = 1/2.500; purtatorilor = 1/22; cea mai frecventa boala A-r la albi

11.2. Distrofia miotonica Steinert

Locus gena = 19q13.2

Produs gena = miotonina / miotonin‑proteinkinaza

Defect molecular - amplificare de 50-2.000X a CTG de la capatul 3'

F 5-35X = normal; 50-100X = premutatie (purtatori sanatosi)

F deficit miotonina - fenomenele miotonice

Fenotip clinic = heterogen

F muschi distrofici (deficit de forta musculara)

F muschi miotonici (relaxare lenta dupa contractie)

F altii sunt si distrofici si miotonici

forma adultului (clasica) - gravitate variabila, debut la 15‑20 ani

forma congenitala (neonatala), evolutie dramatica in primii 3 ani

forma infantila - mai putin grava, debut la varsta de 5‑10 ani

forma minima - cataracta, sporadic simptome musculare, debut dupa 50 de ani

Transmitere = A-D, caracteristic - fenomenul de anticipatie

bunici purtatori - parinti cu forma adultului - nepoti cu forma infantila

12. Anomalii structurale ale componentelor tesutului conjunctiv

Se cunosc peste 200 de boli ereditare ale tesutului conjunctiv

> 100 de boli cauzate de mutatii la nivelul celor 30 de gene ale colagenului

F gene cu grad mare de omologie - fiecare formata din 52 exoni

12.1. Osteogeneza imperfecta

Locus gene - 7q21 si 17q21

Consecintele mutatiilor = perturbari in ansanblarea lanturilor procolagenului

F mutatia din regiunea 3 = efecte grave (efect de pozitie)

F mutatii lant procolagen α 1 = mai severe (efect de lant)

F substitutia Gli cu alt aminoacid (efect de dimensiune)

Fenotip clinic - heterogen

tip I - fragilitate osoasa cu fracturi recurente, dentinogeneza imperfecta

F sclerotica albastra, surditate consecutiva otosclerozei

tip II - fracturi multiple = moarte perinatala

alte tipuri = fragilitate osoasa intermediara intre tipul I si II, sclerotica alba

Transmiterea =A-D

12.2. Sindromul Ehlers ‑ Danlos

Locus gene = 17q21, 7q11 si 2q31

Defect molecular = deficit de lizil‑hidroxilaza la colagenul tip I si III

Consecintele mutatiilor

gena COL1A1 si COL1A2 = SED tip I / VII

gena COL3A1= SED tip III si IV (vascular).

gena procolagen N‑peptidazei = SED tip VII

Fenotip clinic = heterogen = 10 tipuri clinice

piele hiperelastica, hiperlaxitate articulara, fragilitate vasculara si cutanata

vindecare defectuoasa a plagilor, ocluzii intestinale

talie mica, durata de viata normala, exceptie tipul IV (vascular).

Transmitere = A-D (tip I, II, VII, VIII), A-r (tip IV, VI, VII, X), X-r (tip V)

Coagulopatii

Hemofilia A

Locus gena - Xq28gena (26 exoni, lungime = 186Kb = 0,1% din cr. X)

Defect molecular = deficit factor VIII

prima boala familiala consemnata (Talmud)

Fenotip clinic

debut variabil (la nastere, in copilarie)

sangerare ombilicala prelungita, cefalohematom

hemoragii prelungite la traumatisme / manopere medicale minore

hematoame proliferative (hemoragii spontane in tesuturile moi / articulatii)

functie de concentrata factorului VIII = 3 forme

F grava, nivel factor VIII = 0‑2% (~ 50% din cazuri)

F intermediara, nivel factor VIII = 2‑5% (~30% din cazuri)

F usoara, nivel factor VIII = 10‑30% (~ 20% din cazuri)

Transmitere = X-r

Hemofilia B (boala Christmas)

Locus gena - Xq26 (adiacent genei factorului VIII)

Defect molecular = deficit factor IX sub 30% din valoarea normala

Fenotip clinic - similar cu al hemofiliei A

Transmitere = X-r

14. Diverse erori innascute de metabolism

14.1. Deficitul de α-1‑Antitripsina

Locus gena - 14q32

Produs gena = α-1‑antitripsina (glicoproteina 52kDa, 394 a.a)

F functie - inhibarea elastazei, chemotripsinei, trombinei si tripsinei

Consecinte mutatii > 75 alele

alela PiZ = mutatie exon 5, GAG-342-AAG = Glu-53-Liz

mutatii GTG-213-GCG=Val-Ala, GAT-256-GTT, GAA-264-GTA, ATG-357-AGG

F impiedica eliberarea α-1‑antitripsinei din hepatocite

Fenotip clinic

homozigoti ZZ = ciroza hepatica juvenila / emfizem pulmonar

factorii de mediu (fumat, diversi poluanti)

heterozigoti (MZ) - 3,5% din populatie)

Transmitere = A-D

14.2. Rahitismul vitamino D rezistent

Locus gene - Xp22 / 12q12

Defect molecular

lipsa raspusului la tratamentul cu doze normale de vitamina D

F reabsorbtie tubulara renala scazuta a fosfatilor = hipofosfatemie

Fenotip clinic

statura mica, anomalii de lungime si grosime ale membrelor

Transmitere = X-D (hipofosfatemie), A-D (defecte ale receptorilor pentru vitamina D)

14.3. Epidermolizele buloase

Locus gene - 12q si 17q

Produs gene - molecule de jonctiune dermo‑epidermica

Fenotip clinic - boli genetice cutanate, foarte heterogen clinic si genetic

bule in stratul bazal‑epidermic ca raspuns la traumatisme

F responsabile de fragilitatea cutanata

F au rol important in vitalitatea neonatala

Transmitere = A-D, A-r

14. Diverse erori innascute de metabolism

14.4. Daltonismul

Locus gene

F pentru pigmentul sensibil la culoarea albastra - cromosomul 7

F pentru culorile verde si rosu = Xq28

Genotip - gene ce au suferit o duplicatie ancestrala

F la persoanele sanatoase pe cromosomul X

gene 1-R / 1-V, 1-R / 2-V, 1-R / 3-V

Mutatii - crossing‑over inegal = 1/4 din cazuri - absenta genelor R / V

Fenotip clinic = discromatopsii

Incidenta la caucazieni: barbate = 8%; femei = 0,66%

14.5. Boala Huntington (coreea Huntington)

Locus gena - 4p16

Produs gena = huntingtina

Defect molecular = amplificare CAG(Glu) de 42-100X (normal 11‑34X)

Fenotip clinic -

5‑10 ani de la debut - pierderea coordonarii motorii / abilitatii intelectuale

miscari coreiforme, dementa, declin intelectual, rigiditate, mioclonie, distonie

CT = atrofia ganglionilor bazali

debut 30‑50 ani, evolutie progresiva, deces la circa 15-20 ani de la debut

Transmitere = A-D

14. Diverse erori innascute de metabolism

14.6. Distrofia musculara progresiva Duchenne (DMD)

Locus gena = Xp21

Structura gena = 79 exoni, lungime = 2400Kb, mARN matur = 14Kb

cea mai mare gena umana = 1,5% din cromosomul X

Produsul genei = distrofina (3.685 AA)

F sintetizata in muschii striati, in muschiul cardiac si in creier

F are domenii distincte - omoloage cu actina, spectrina

F componenta majora a retelei citoscheletice subsarcolemice

F protejeaza sarcolema - in timpul proceselor de contractie‑relaxare

Mutatii fenotip DMD:

F deletii (55%) deficit distrofina = 99%

F mutatii punctiforme (40%)

F mutatii de novo = 1/3 din cazurile DMD

F duplicatii (5%) deficit distrofina = 99%

Fenotip clinic

la sexul masculin = letal genetic (bolnavii nu se reproduc)

F atrofii musculare - cea mai severa forma de distrofie musculara progresiva

F debut frecvent intre 3‑5 ani, cu deficit de forta musculara

F dependenta de scaunul cu rotile pana la varsta de 11‑12 ani

F deces in jurul varstei de 20 de ani

la sexul feminin - foarte rar = recesivitate relativa

F inactivarea preferentiala a cromosomului X cu gena sanatoasa

F sindrom Turner, 45, X;

F translocatie X/autosomi

Transmitere = X-r

14. Distrofia musculara progresiva Becker‑Kiener (DMB)

Locus gena - Xp21 (acelasi locus cu gena DMD)

Consecintele mutatiei = deficit distrofina

F deletii sinteza distrofina cu g.m. < normala

F duplicatii intragenice sinteza distrofina cu GM > normala

F mutatii punctiforme sinteza distrofina cu GM < normala

F sinteza redusa de distrofina normala (20%)

Fenotip clinic - similar cu DMD, dar mai putin grav si cu evolutie mai lenta

Transmitere = X-r; 90% din cazurile DMB sunt mostenite (10% sunt mutatii noi)

14. Diverse erori innascute de metabolism

14.8. Neurofibromatoza tip 1 (Boala Recklinghausen)

Locus gena = 17q11‑12

Produs gena NF1 = neurofibromina

Functia genei = gena supresoare tumorala

rol important in cresterea si diferentierea celulara

implicata in dezvoltarea tumorilor neasociate cu NF1

(carcinomul de colon, neuroblastomul si melanomul malign)

gena p53 (17p) implicata in dezvoltarea tumorala din NF1

Fenotip clinic

un numar de minim 6 pete (d=1cm) café‑au‑lait ce apar in copilarie (90%)

tumori mici, moi, benigne (neurofibroame), numarul creste odata cu varsta

statura mica (32% din cazuri)

variate malformatii scheletice (30% din cazuri), macrocefalie (45% din cazuri)

retardare mintala, epilepsie, tumori SNC

Transmitere = A-D

14.9. Neurofibromatoza tip 2

Locus gena - 22q12

Produs gena = schwannomina

Fenotip clinic

pete cafenii, neurofibroame - in adolescenta

neurinoame (tumori pe traiectul nervului VIII), surditate si vertij - la adulti

Transmitere = A-D