ANEMIILE DE CAUZA CENTRALA

ANEMIILE DE CAUZA CENTRALA

Anemiile generate de scaderea productiei medulare de hematii au drept caracter comun scaderea procentuala si in valoare absoluta a reticulocitelor. Ele apar consecutiv incapacitatii maduvei hematogene de a elibera in circulatie suficiente hematii pentru a inlocui pierderile fiziologice.

Insuficienta medulara apare prin alterarea proceselor fiziologice ale hematopoiezei:

Scade proliferarea mitotica a precursorilor liniei rosii.

Sunt afectate maturatia si diferentierea precursorilor etitrocitari.

Este inhibata diabaza.

1. Anemiile de cauza centrala prin scaderea mitozelor precursorilor eritrocitari

Anemiile prin tulburarea proliferarii precursorilor sunt numite si insuficiente medulare cantitative.

Afectarea celulelor stern nediferentiate, pluripotente duce la aplazii medulare globale deoarece nu mai prolifereaza nici una din liniile generatoare ale elementelor figurate. Pacientul prezinta in sange pancitopenie.

Daca sunt afectate numai celulele cap de serie a seriei rosii numite celule precursoare unipotente eritroide apare in maduva eritroblastopenie, manifestata periferic doar prin anemie.

LI. Aplaziile medulare

Tesutul hematopoietic din maduva hematogena este inlocuit cu tesut gras. Consecintele periferice, manifestarile clinice si complicatiile sunt rezultatul pancitopeniei.

Anemia este in general normocroma normocitara, cu numarul de reticulocite
mult scazut.

Trombocitopenia si leucopenia induc sindroame hemoragipare si complicatii
infectioase.

Etiologia aplaziilor medulare este variata. Anemiile aplazice pot fi:

Idiopatice. cand ele apar fara o cauza clara si nu se poate incrimina nici un
agent etiologic cunoscut.

Secundare, cand se recunoaste clar factorul cauzal.
Aplaziile medulare idiopatice. Anemia aplastica Fanconi

Dintre aplaziile medulare idiopatice cea mai importanta este anemia aplastica Fanconi care apare mai ales in a doua copilarie (5-10 ani), spontan sau cu caracter familial. Ea se caracterizeaza prin :

Pancitopenie.

Malformatii renale, cardiace, scheletice.

Complicatii infectioase din cauza leucopeniei.

Sindrom hemoragie din cauza trombocitopeniei.
Aplaziile medulare secundare

Anemiile aplazice secundare sunt afectiuni dobandite. Ele pot apare din diverse cauze :

Radiatii ionizante in doze mari.

Intoxicatii cu substante chimice cu efect toxic medular, ex. benzen.

Tratament cu citostatice.

Reactii adverse la unele medicamente : antiinflamaioare (ex. feniibutazona).
unele antibiotice (ex. cloramrenicol sau sultamide), sarurile de aur.

invazia rnaduvei hematogene cu celule neoplaziee in cadrul unor leucemii,
limfoame sau metastaze medulare de la alte cancere,

1.2. Eritroblastopema

Acest tip de anemie de cauza centrala apare prinlr-un deficit de proliferare medulara care afecteaza doar seria rosie.

Forma congenitala este foarte rara si se numeste anemia Blackfan-Diamond sau apiazia pura eriirocitara. Ea se transmite ereditar. Copiii purtaiori se nasc normali, iar anemia se instaleaza progresiv in primele luni de viata.

Eritroblastopeniile dobandite pot fi acute sau cronice.

Forma acuta

Forma acuta, numita >i criza aplastica poate apare :

In cursui unor anemii heinolitice (ex. sferociioza. siclemia).

Cand pacientul face unele infectii virale.

La anumite medicamente.

Forma cronica

Forma cronica este mai frecvent intalnita la adultii ca IRC sau cu boli endocrine.

In cadrul IRC

Anemia aregenerativa complica constant IRC. Exista o corelare intre severitatea IRC si a sindromului anemic. La instalarea anemiei contribuie mai multi factori, dintre care scaderea productiei de eritropoieiina esle factorul principal. La aceasta se adauga in proportii variabile :

Disfunctiile plachetare care pot induce sangerari si anemie posthemoragica.

Hemodiiutia produsa prin hiperhidratarea extracelulara in stadiul oligoanuric
al IRC.

Efectul direct toxic medular al unor produsi de retentie azotata.
In cadrul unor boli endocrine

Bolile endocrine insotite de anemie hiporegenerativa sunt :

Insuficienta hipofizara.

Hipotiroidisniul.

Insuficienta corticosuprarenaliana.

Insuficienta gonadala la barbat.

2. Anemiile de cauza centrala prin scaderea maturatiei sau scaderea diferentierii precursorilor eritrocitari

Elementele seriei rosii se matureaza si se diferentiaza in maduva de la stadiul de proeritroblast pana la cel de reticulocit, care trece prin diabaza in sange. Procesele de maturatie si diferentiere pot fi afectate prin mecanisme diverse, dintre care cele mai importante sunt:

Scaderea sintezei de ADN prin deficit de vitamina B12 sau acid folie, cum se
intampla in anemiile macrocitare.

Tulburarile in metabolismul fierului. Din aceasta categorie cele mai
importante sunt anemia feripriva si anemia din bolile cronice, ambele
hiposideremice.

Deficitul de ALA-sintetaza, intalnit in anemia sideroblastica sau
hipersideremica

Anemii macrocitare megaloblastice

Din punct de vedere morfologic ele sunt anemii macrocitare normocrome, adica eritrocitele circulante au VEM peste 95 fi, in timp ce CHEM este in limite normale (32-36 g/dl).

Precursorii medulari au volum crescut si se numesc megaloblasti. Cand anemia este severa megaloblastii pot trece in sangele periferic si se observa pe frotiu. .

Anemiile megaloblastice sunt produse prin deficitul vitaminei B12 sau/si al acidului folic (AF). Acestea sunt coenzime indispensabile pentru sinteza ADN. In lipsa lor nucleii celulari se maturizeaza greu, cu dificultate mai ales in faza S (de sinteza a ADN). Diviziunea celulara se face greu si cu intarziere. intre timp citoplasma se hipermatureaza si creste volumul celular. De aceea aceste anemii se mai numesc cu asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatic : nucleului 'tanar' ii corespunde o citoplasma 'batrana'.

Din cauza anomaliilor de structura si de volum precursorii stau mult in

maduva, iar multi sunt distrusi acolo. Hemoliza intramedulara a unor precursori

se numeste eritropoieza ineficienta.

Hematiile care ajung in sangele periferic sunt anormale din cauza VEM mare.Ele sunt lizate rapid in splina.De aceea aceste anemii au si o componenta periferica hemolitica. Pacientul prezinta pe langa semnele anemiei si semne de

hiperhemoliza:

Bilirubina neconjugata crescuta

Icter sclerotegumentar

Urobilinogenul crescut

De fapt deficitul sintezei de ADN nu afecteaza doar hematiile, ci toate tesuturile cu diviziune rapida :

Maduva hematogena in ansamblu

Epiteliul digestiv

Tegumentele si mucoasele

In sangele periferic apare pancitopenie. Caracteristic granulocitele sunt hipersegmentate.

La nivelul epiteliului digestiv apar macrocitoza si leziuni trofice : stomatite, gingivite, esofagite, gastrite.

Cand deficitul de B₁₂ si AF apare in sarcina sunt afectate tesuturile embriofetale si copilul se naste hipotrofic.

Vitamina B₁₂ este necesara si in metabolismul tecii de mielina. Lipsa ei induce o neuropatie senzitivo-motorie si vegetativa.

Cauzele deficitului de vitamina B₁₂

Deficitul de aport

Vitamina B₁₂ se gaseste in carne si organe (mai ales ficat). Deficitul de aport apare la persoanele strict vegetariene.

Aportul scazut in perioadele cu nevoi crescute

Asa se poate intampla in cazul copiilor in crestere, la pubertate, sau la femeile insarcinate.

Consumul crescut la nivel intestinal

Colonizarea intestinului subtire cu flora colonica se produce in unele rezectii gastrice sau intestinale cu anse 'oarbe', in diverticuloza intestinului subtire, stenozele si fistulele intestinale. Germenii consuma intens vitamina B₁₂ pentru nevoile proprii. La fel se intampla in cazul bolnavilor parazitati cu Diphilobotrium latum (botriocefal).

Deficitul de absorbtie intestinala

Pentru a fi absorbita in ileonul terminal vitamina B₁₂ trebuie sa se cupleze in stomac cu factorul intrinsec (FI). Acesta este o glicoproteina sintetizata de celulele parietale din glandele fundice. Complexul B₁₂-FI se fixeaza apoi pe receptorii specifici din ileonul terminal.

Deficitul absorbtiei ileale poate surveni in mai multe situatii:

Deficitul de FI. Acesta poate fi :

Mai rar ereditar.

Secundar unei gastrectomii pentru ulcer gastric, tumori, etc.

Imunologic : in anemia Biermer exista autoanticorpi anti-celule
parietale, anti-FI, anti-complex B₁₂-FI. Anticorpii anticelula parietala
duc la atrofia glandelor si aclorhidrie.

Scaderea numarului receptorilor ileali pentru complexul B₁₂-FI. Aceasta
scadere poate apare :

Foarte rar congenital, constituind sindromul Immerslund.

1. Mai frecvent dobandit, de exemplu in boli inflamatorii intestinale (TBC, ileita terminala, boala Crohn) sau rezectii intestinale. .   

Un sindrom de malabsorbtie care afecteaza secundar si vitamina B₁₂, de

exemplu insuficienta hepato-biliara sau pancreatica cu malabsorbtie de lipide

si steatoree.

Deficitul de transport plasmatic

Este o eventualitate rara, caracterizata prin deficitul ereditar de transcobalamina care este proteina transportoare a vitaminei B₁₂ spre ficat.

Scaderea capacitatii de depozitare hepatica

Aceasta situatie apare in insuficienta hepatica avansata din cirozele decompensate.

Cauzele deficitului de acid folic

Deficitul de aport

Rezervele hepatice de AF sunt mult mai mici decat cele de vitamina B₁₂, de aceea deficitul de aport apare rapid. Anemia megaloblastica prin deficit nutritional de AF se intalneste frecvent in tarile slab dezvoltate, cu regimuri alimentare carentate in carne, legume si fructe.

Consumul crescut

Frecvent la aportul alimentar scazut se asociaza consumul crescut de AF intalnit in sarcina, la copilul in crestere, la bolnavii cu anemii hemolitice.

Sindroamele de. malabsorbtie

Diversele sindroame de malabsorbtie afecteaza AF :rezectiile de jejun, enteropatia glutenica, malabsorbtiile lipidice.

Blocarea metabolismului AF de catre medicamente

O serie de medicamente inhiba utilizarea folatilor in organism. Dintre acestea amintim citostaticele antifolice care sunt analogi structurali inactivi ai AF (ex. metotrexatul)dar si biseptolul,.anticonvulsivantele, anticonceptionalele orale.

Alcoolismul cronic

Bolnavii care consuma alcool in mod curent prezinta macrocitoza deoarece alcoolul inhiba tetrafolat-reductaza.

Se remarca faptul ca la instituirea tratamentului cu AF sau cu vitamina B₁₂
tabloul hematologic se amelioreaza foarte rapid. In cateva ore numarul
reticulocitelor circulante incepe sa creasca si aspectul lor devine normal.

2.2. Anemia feripriva

Deficitul de Fe reprezinta principala cauza de sindroame anemice pe plan mondial.

Fierul intra in compozitia hemoproteinelor (Hb, mioglobina, citocromi). Aproximativ 1 g de Fe se afla depozitat in macrofagele din maduva si splina.

Balanta Fe din organism este echilibrata prin raportul dintre absorbtia intestinala si pierderea de Fe, care fiziologic este redusa. Cand balanta este negativa o perioada indelungata initial sunt mobilizate rezervele de Fe din maduva si apoi scade sideremia. Utilizarea fierului pentru sinteza Hb va fi afectata doar in fazele avansate. Anemia feripriva sau hiposideremica reprezinta ultimul stadiu al scaderii cantitatii totale de Fe din organism.

Modificarile biologice observate in stadiiele deficientei de Fe sunt prezentate in tabelul 16.111.

Tabelul : Diagnosticul de laborator in stadiile deficientei de Fe

Cele mai importante cauze ale deficitului de Fe sunt: aportul scazut, deficitul

de absorbtie, deficitul de transport, hemoragiile repetate.
Aportul scazut

Aportul alimentar scazut de Fe este o cauza rara de anemie feripriva in tarile dezvoltate, dar se intalneste in tarile sarace sau la categoriile defavorizate ale populatiei care au un aport scazut de alimente bogate in Fe : carne, oua, legume verzi. Frecvent aportul scazut se asociaza cu nevoile crescute. Asa se intampla in sarcina, lactatie si la copilul in crestere.

Deficitul de absorbtie intestinala a fierului

Fierul se absoarbe in duoden si jejun. Absorbtia poate fi deficitara in :

Sindroamele de malabsorbtie lipldica care duc la malabsorbtie globala.

in caz de hipoaciditate gastrica, deoarece HCl reduce Fe³⁺ in Fe²⁺ care este

forma absorbabila.

Deficitul transportorului plasmatic

Atransferinemia congenitala este o cauza foarte rara de anemie feripriva.

Hemoragiile mici si repetate

Ele reprezinta o cauza importanta de anemie feripriva la :

Femeile de varsta fertila, prin pierderile menstruale.

Persoanele cu afectiuni digestive care produc sangerari : ulcer, polipi
coloniei, tumori.

Pacientii cu hematurie sau hemoptizie.

Probele de laborator arata o anemie hipocroma microcitara, cu sideremia si saturarea transferinei scazute. Sideroblastii medulari sunt scazuti.

Diagnosticul diferential cu anemia din bolile cronice se face prin :

Absenta fierului de depozit din macrofagele medulare.

Feritina serica scazuta.

Tratamentul cu Fe produce in 7-10 zile criza reticulocitara.

Anemia din bolile cronice

Acest sindrom anemic apare in bolile cronice insotite de reactii inflamatorii

importante, cum sunt:

Bolile autoimune : lupusul eritematos sistemic, poliartrita reumatoida.

Infectiile severe si trenante : TBC, bruceloza, supuratiile bronhopulmonare,
osteomielita, abcesele renale.

Neoplaziile : cancerele localizate sau cu metastaze, hemopatiile maligne,
boala Hodgkin.

Anemia din bolile inflamatorii poate fi confundata cu anemia feripriva pentru ca unele probe de laborator sunt asemanatoare. Ambele pot fi :

Normocrome normocitare sau hipocrome microcitare

Cu reticulocitele scazute

Cu sideremia scazuta

Cu un numar scazut de sideroblasti medulari.

Diagnosticul diferential se face prin faptul ca in anemia din bolile cronice macrofagele medulare sunt incarcate cu Fe si feritina este normala sau crescuta.

Mecanismul anemiei este incomplet cunoscut. Spre deosebire de anemia feripriva fierul exista in depozitele medulare, dar nu este captat de sideroblasti. S-au avansat trei ipoteze :

in cadrul procesului inflamator hiperplazia si hiperfunctia sistemului
reticulo-histiocitar stimuleaza in exces macrofagele, care capteaza fierul si
nu il mai elibereaza.

Productia crescuta de IL₁ blocheaza intrarea fierului in sideroblasti.

In cursul inflamatiei creste apolactoferina plasmatica. Ea este o proteina de
faza acuta care capteaza Fe plasmatic pentru ca acesta sa nu fie folosit in
diviziunea bacteriilor.

Tratamentul anemiei din bolile cronice cu Fe este inutil. Trebuie tratata boala de baza.

Anemiile hipersideremice (sideroblastice)

Acest grup de anemii este relativ heterogen si include boli cu etiologie diferita, dar cu o serie de caractere comune. Ele mai sunt numite si refractare deoarece nu raspund la tratamentele uzuale.

Caracterele comune sunt:

Tulburarea incorporarii fierului in molecula de Hb.

Prezenta unui numar mare de sideroblasti medulari anormali.

Hipersideremie.

Acumularea de Fe in organele de depozit.

Anemiile hipersideremice sunt produse prin deficitul enzimei ALA-sintetaza (delta-aminolevuluinc acid sintetaza) din mitocondriile eritroblastilor. Aceasta este enzima limitatoare a ratei de sinteza a moleculelor de hem si lipsa ei impiedica incorporarea ionilor de Fe in Hb. Fierul neutilizat se acumuleaza medular si incarca in exces sideroblastii.

Deficitul de ALA-sintetaza poate apare :

Ereditar, foarte rar.

Mai frecvent dobandit : in infectii severe, dupa anumite medicamente
(fenacetina, izoniazida), in colagenoze (lupus, sclerodermie, poliartrita
reumatoida).

3. Anemiile de cauza centrala prin tulburari ale diabazei

Citodiabaza este afectata in anumite grade in anemiile prin deficit de proliferare, maturatie si diferentiere deoarece in toate aceste situatii hematiile care se produc au anomalii de structura.

Se presupune ca una din componentele anemiei intalnite in hipersplenism ar fi inhibarea diabazei, produsa de factori necunoscuti eliberati din splina.