DERIVATI AI ACIDULUI SIKIMIC

DERIVATI AI ACIDULUI SIKIMIC

HETEROZIDE

Heterozidele reprezinta un grup de substante de natura vegetala care prin hidroliza pun in libertate una sau mai multe oze si o parte neglucidica numita aglicon sau genol. Agliconul reprezinta partea specifica, acesta avand o structura chimica foarte variata. Partea glucidica poate fi o oza sau o oligozaharida formata din 2 - 5 oze sau chiar mai multe.

Compusii a caror parte glucidica este formata din glucoza se numesc glucozide.

Compusii a caror parte glucidica este formata din alte oze se numesc glicozide.

Fiecare heterozida are o denumire proprie care se termina cu sufixul ozida radacina cuvantului poate avea diferite proveniente:

De la planta din care este extrasa: arbutozida (Arbutus uva ursi - strugurii ursului);

De la organul de planta in care a fost gasita: hesperida;

De la denumirea chimica a gliconului: coniferozida (alcoolul coniferilic);

De la numele descoperitorului: kemferozida (Kaempfer).

Denumirea veche a heterozidelor se termina in sufixul ina ceea ce corespunde denumirii aminelor. Conform nomenclaturii moderne denumirile heterozidelor trebuie sa aiba terminatia ozida corespunzatoare legaturii glicozidice, iar agliconul care este totdeauna un alcool care stabileste legatura trebuie sa poarte terminatia "ol":

Denumirea veche - hesperidina;

Denumirea corecta - hesperidozida;

Denumirea agliconului - hesperidol.

De regula denumirea heterozidelor se pune la genul feminin .

Raspandire

Heterozidele au o raspandire relativ mare fiind identificate in numeroase plante: unele dintre ele sunt prezente in numeroase specii (ex: rutozida in peste 500 de specii), altele sunt specifice unei anumite familii (arbutozida - pentru familia Ericaceae). Nu au o localizare stricta in organismul plantei, ele pot fi gasite in toate organele acesteia, la aceeasi planta insa heterozidele apartinand aceleasi clase de agliconi predomina intr -un anumit organ. Din punct de vedere cantitativ prezinta variatii foarte mari de la cateva mg%. (Achillea millefolium) pana la cateva zeci de grame la suta (Saponariae radix). In ceea ce priveste raspandirea lor in regnul vegetal unele specii contin un    singur tip de heterozida ca principiu activ (rutozida din Sophorae flos), iar altele contin mai multe tipuri de glicozide (heterozide cardiotonice, saponozide, flavonozide la Digitalis folium).

Clasificarea

Dupa natura chimica a agliconului se impart in mai multe subgrupe:

Heterozide alifatice (heterozidele unor hidroacizi grasi superiori);

Heterozidele senevolilor (glicosinapide);

Heterozidele cianhidrinelor (heterozide cianogenetice);

Heterozidele bazelor azotate (nucleozide si glicoalcaloizi);

Heterozide ale caror aglicon este de natura aromatica;

Antraglicozide (antracenozide) derivati fenolici ai antracenului;

Heterozide cardiotonice;

Saponozide (structura sterolica sau triterpenica);

Flavonoide (flavonozide, antocianozide, tanozide);

Heterozide cu structura necunoscuta.

Pentru heterozidele cu agliconi aromatici rezultati prin intermediul acidului sikimic, acestea se clafisica:

Heterozide cu nucleu aromatic;

Derivati acizilor polifenolcarbonici - taninuri;

Derivati fenilpropanici: cumarine, lignine;

Flavonoide.

Structura chimica

Numarul si felul ozelor ce intra in alcatuirea partii glucidice este foarte variat. Cele mai frecvente oze sunt: ramnoza, xiloza, arabinoza, glucoza, galactoza, manoza. Exista si oze specifice care se gasesc numai in anumite heterozide: digitaloza, digitoxoza, cimaroza.

Catena     glucidica poate fi formata din una sau mai multe oze:

Gentiobioza - 2 molecule de β glucoza;

Strofantotrioza - 1 molecula de cimaroza + β glucoza + α glucoza;

Purpureaglicozida - 3 molecule de digitoxoza + β glucoza;

Tigonozida - 5 oze - 2 molecule de glucoza + 2 galacto. + 1 xiloza.

Legatura dintre catena glucidica si aglicon se face prin intermediul oxidrilului glicozidic care formeaza o legatura eterica cu unul din oxidrilii agliconului legatura semiacetalica a ozei trece in legatura acetalica. Legatura glicozidica se poate stabili si cu alti compusi chimici, dupa functia agliconului de care se leaga catena glucidica se distrug 4 tipuri de glicozide:

Deorece oxidrilul glicozidic prezinta stereoizomeri fiind orientat in α sau β    exista si formele glicozidice corespunzatoare: α si β - glicozide. In natura se intalneste cel mai frecvent legatura β - glicozidica (mai rar α). Prin hidroliza acida heterozidele sunt scindate in componenti cu refacerea oxidrilului glicozidic acetalii fiind foarte sensibili la actiunea acizilor: in acest caz avand loc o hidroliza totala. Hidroliza alcalina nu este posibila ;in cazul hidrolizei enzimatice care este specifica (se petrece numai in prezenta unei anumite enzime) se formeaza structuri intermediare, partiale care se numesc progenine sau progenoli. Actiunea enzimelor este foarte importanta pentru integritatea glicozidelor depinzand numai de natura legaturii glicozidice: legatura α glicozidica este scindata de o α glicozidaza (din drojdie) legatura β glicozidica este scindata de o β glicozidaza (emulsina din migdale). De asemenea exista enzime specifice care scindeaza numai forma D sau L; forma piranozica sau furanozica. Agliconul nu prezinta specificitate sub acest aspect astfel emulsina poate sa scindeze β glicozidele unor agliconi foarte diferite. In planta vie glicozida si enzima specifica sunt localizate in celule separate; procesele de formare si scindare enzimatica se afla in echilibru. Odata cu moartea organismului echilibrul este perturbat, enzima vine in contact cu glicozida degradand - o. Aceasta degradare are loc numai in mediu apos in unele cazuri in urma acestui proces formandu - se principii active de interes terapeutic. (Fructus Vanillae: vanilozida prin hidroliza → vanilina).

Biogeneza

Compusii fenolici cu un singur ciclu benzenic pot lua nastere in organismul vegetal pe 2 cai diferite:

Ciclizarea lanturilor policetometilenice care au ca origine biogenetica acidul acetic activat sub forma de acetilcoenzima A.

Calea acidului sikimic care a fost identificat pentru prima data din fructele speciei japoneze : Ilicium religiosum (shikimi) care prin intermediul unor combinatii intermediare hidroaromatice conduce la structura ciclului benzenic. Cei 2 precursori sunt :

Acidul 2 fosfoenol piruvic care se formeaza din acidul 3 fosfogliceric

4 fosfoeritroza care se formeaza prin scindarea produsului de condensare dintre 6 fosfofructoza si 3 fosfogliceraldehida.

acidul 7 fosfo 3 desoxi - D - araboheptulonic (DAHP) este o combinatie glucidica care desi are o catena liniara atomii de C sunt orientati in spatiu dupa o structura pseudociclica care permite ciclizari ulterioare.

Procesul de ciclizare se petrece in mai multe faze prin reactia de oxidare si reducere concomitent cu eliminarea de acid fosforic. Se formeaza acidul 5 dehidrochinic care sufera o serie de reactii care au drept scop aromatizarea ciclohexanului format.

Acidul sikimic este precursorul a 2 hidroxiacizi raspanditi in plantele care contin taninuri: ac galic si acidul protocatehic.

Prepararea heterozidelor

Exista metode generale si speciale pentru obtinerea heterozidelor din materialul vegetal. Cele generale se subimpart in functie de natura solventului folosit. Aceasta menajeaza cel mai mult integritatea structurala a heterozidelor datorita in primul rand simplitatii operatiunilor

In unele cazuri datorita labilitatii lor substantele naturale pot suferi modificari usoare greu de sesizat (racemizarea) dar foarte importante din punct de vedere al activitatii terapeutice. In acest caz este necesara stabilizarea produsului vegetal proaspat inainte de a fi supus extractiei. In alte cazuri produsele vegetale contin substante balast a caror proprietati interfereaza cu cele ale substantei urmarite in acest caz se impune purificarea.

Rolul fiziologic al heterozidelor in planta

Unele heterozide prezinta in organismul plantei un rol de rezerva acesta nefiind general valabil. In urma procesului de glicozidare organismul vegetal solubilizeaza proprii sai metaboliti cu caracter lipofil (fitosteroli, flavonoli). In urma glicozidarii datorita aportului unui numar mare ale gruparii hidroxil substantele respective vor fi solubile in mediu apos intracelular difuzand mai usor prin membranele celulare. Alcoolii si fenolii liposolubili trec in urma glicozidarii din spatiul lipoidic al celulei (plasma) in vacuole devenind solubili si putand fi transportati prin intermediul sevei circulante spre alte celule.

Uneori glicozidarea este folosita de planta pentru stabilizarea unor compusi foarte labili.

Glicozidarea reprezinta o reactie generala a organismului vegetal in scopul detoxifierii unor produsi toxici. Astfel unele substante cum ar fi : cloralul, barbitalul injectate unor plante au fost transformate in glicozidele respective.

Actiune farmacodinamica si intrebuintari

Intrucat actiunea farmacodinamica a heterozidelor este dependenta de natura agliconului intrebuintarile acestora vor fi studiate la fiecare produs in parte.

In ceea ce priveste partea glucidica acesteia ii revine un rol important in absorbtia si implicit in biodisponibilitatea si viteza de eliminare a acestor principii active cunoscut fiind faptul ca agliconii sunt substante lipofile iar prin glicozidare devin hidrosolubile. In cazul administrarii orale absorbtia principiilor active este de regula lenta, neregulata si uneori particulara. O prima absorbtie are loc la nivelul stomacului fiind insa redusa ca intensitate. In mod normal la acest nivel sunt absorbite destul de lent sarurile minerale, apa, glucoza, precum si alcoolul si substantele dizolvate in acesta .Glicozidele administrate sub forma de tincturi sau extracte alcoolice vor fi partial absorbite la nivel gastric, cele neabsorbite vor parasi stomacul patrunzand in intestinul subtire. Datorita mediului puternic acid (ph=1,5)si aenzimelor stomacale unele heterozide pot suferi o hidroliza (acida si enzimatica )eliberand agliconul liposulubil. In intestin vor ajunge alaturi de heterozidele nedegradate si agliconii rezultati in urma hidrolizei. Absorbtia la nivelul intestinului subtire este mare datorita existentei vilozitatilor intestinale (aprox. 3000/ cm³ in jejun si 2500/ cm³ in ileus in interiorul acestora aflandu - se o retea fina de capilare sanguine si limfatice.

Substantele absorbite la acest nivel pot urma 2 cai:

1.Calea sanguina care prin intermediul venei porte duce la ficat si de aici in circuitul general;

2.Calea limfatica care evita pasajul hepatic, substanta activa trecand direct in circuitul general.

Substantele hidrosolubile (heterozidele nedegradate) sunt absorbite pe cale sanguina ajungand prin vena porta la ficat unde vor fi metabolizate.

Principiile active liposolubile (agliconi) se absorb de regula pe cale limfatica, insa unii dintre acestia datorita naturii lor chimice pot forma in mediul intestinal alcalin compusi hidrosolubili care nu vor fi preluati de circulalia limfatica ci de cea sanguina (ex. agliconii fenolici, unii alcooli si acizi).

La nivelul intestinului gros absorbtia este mult redusa atat glicozidele cat si agliconii absorbandu - se in mica masura la acest nivel. Dupa absorbtie principiile active sub forma de glicozide sau de agliconi vor ajunge fie in ficat (substante hidrosolubile) sau in circuitul general (agliconii absorbiti pe cale limfatica).

In ficat principiile active pot suferi fie un proces de metabolizare fie sunt supuse glucuronoconjugarii aceasta fiind modalitatea hepatica de detoxifiere a unui compus chimic. Din ficat glicozidele si agliconul ( ca atare sau sub forma metabolitilor corespunzatori) ajung in circuitul general prin intermediul caruia vor ajunge la locul (organ sau tesut) unde urmeaza sa - si exercite actiunea.

In circulatia sanguina unele principii active se fixeaza partial sau total pe structurile proteice ale plasmei fiind transportate sub forma unor combinatii complexe proteina serica - principiu activ.

In final dupa pasajul renal principiile active sau metabolitii lor vor fi eliminate pe cale urinara, iar cantitatea de principii active care nu a fost absorbita de - a lungul tractului gastro intestinal va fi eliminata odata cu materiile fecale.

Unele glicozide sunt lipsite de activitate in urma hidrolizei devin farmacodinamic active:

ALIINA (inodora) → ALICINA(miros de usturoi) → BISULFURA DE ALIL(miros dezagreabil;actiune hipoglicemianta si diuretica)

Glicozidele acizilor cumarici capata mirosul caracteristic numai in urma scindarii hidrolitice. Acidul cumarinic prezent in sulfina in stare prospata nu miroase prin hidroliza →acid melilotic care da mirosul placut aromat caracteristic de fan cosit.

Glicozidele cianogenetice nu sunt toxice prin hidroliza formeaza HCN care este foarte toxic (actioneaza prin complexarea fierului blocand citocromoxidaza impiedicand astfel respiratia celulara). Semintele de migdale amare consumate in numar mai mare de la 10 la copil sau 50 la adult pot fi letale. Uneori actiunea farmacodinamica se datoreaza glicozidei ca atare , in astfel de cazuri nici agliconul nici oza luate separat nu prezinta actiune sau este foarte redusa : glicozidele amare.

Vitis idaeae folium

Reprezinta frunzele recoltate de planta Vaccinium vitis idaea - familia Ericaceae - merisor sau coacaz de munte.

Recoltarea

Are loc in timpul anului, dar se recomanda mai ales in timpul infloririi.

Caractere macroscoipice

Frunze coriace obovate sau eliptice cu un petiol scurt si cu marginea intreaga sau usor crenelata .De obicei marginile sunt rasucite catre fata dorsala. Fata superioara mai lucioasa prezinta nervura mediana invaginata;fata inferiora este mata iar nervura mediana proeminenta. Are dimensiuni cuprinse intre 2 - 3 cm lungime si 1 - 1,5 cm latime. Pe fata superioara sunt de culoare verde inchis, iar pe cea inferioara sunt mai deschise cu numeroase puncte brune. In timpul pastrarii culoarea poate trece spre verde cenusiu si chiar verde roscat.

Gustul este astringent putin amar, mirosul lipseste.

Compozitia chimica

Principiul activ este constituit din glicozidele hidrochinonei si ai derivatilor sai de metilare : arbutozida,metilarbutozida,un derivat acilat al arbutozidei la molecula de glucoza - cafeoil 2 arbutozida si un ester benzoic al glucozei -vacciniina. In afara acestor heterozide frunzele de merisor mai contin:

R = glucoza - izocvercitrozida

R= galactoza - hiperozida

Prepararea arbutozidei

Produsul vegetal pulverizat se extrage cu apa fierbinte se supune defecarii cu acetat de plumb se elimina excesul de plumb prin barbotare de H₂S se filtreaza se concentreaza pana la consistenta unui sirop gros. Din acesta prin cristalizare se depune arbutina, se filtreaza si se usuca.

Actiune si intrebuintari

Pe traiectul urinar arbutozida si metilarbutozida sunt hidrolizate la hidrochinona, metilhidrochinona si glucoza. Hidrochinona are o actiune antiseptica la nivel urinar se elimina rapid prin urina → coloratie verde. Actiunea dezinfectanta se manifesta intr - o urina alcalina (pH 8-8,5 prin administrare de bicarbonat). In urina acida arbutozida este inactiva. Taninurile exercita o actiune sinergica cu hidrochinona prin proprietatile lor astringente si antiseptice. Datorita taninurilor se foloseste pentru combaterea diareei, hemoragiilor, leucoreei. Datorita flavonozidelor prezinta actiune diuretica. Extractele apoase sunt active fata de stafilococ; aceasta activitate nu depinde de concentratia de hidrochinona ci de sensibilitatea germenilor la hidrochinona.

Se foloseste sub forma de decoct (2linguri la 2 cani de apa, se fierbe incet timp de 30 minute), infuzie (1,5 - 3%) sau comprimate. Vacciniumi macrocarpon → Urinal(concentrat uscat din suc de merisor).

Efecte adverse;greata ,varsaturi datorate taninurilor ptr. aceasta se asociaza Vitis cu frunze de menta in parti egale .

Hidrochinona are propietati citotoxice;1g este toxica(10-20 de frunze)5g poate fi letala.

Uvae ursi folium

Frunzele recoltate de la Arctostaphylos uva - ursi sin. Arbutus uva- ursi - Ericaceae - strugurii ursului.

Caractere macroscopice

Frunze coriace groase pieloase cu suprafata lucioasa glabre avand o forma obovata, spatulata. Sunt scurt petiolate cu marginea intreaga. Pe fata superioara nervura mediana este invaginata, iar pe cea inferioara nervurile secundare se anastomozeaza formand o retea caracteristica. Culoarea fetei superioare este verde deschis lucioasa , cea inferioara este mai deschisa mata. Prin pastrare coloratia devine rosu - bruna datorita taninurilor. Lungimea aproximativ 2 cm, iar latimea 1 cm. Gust amar astringent, fara miros.

Compozitia chimica

Arbutozida 4 - 10%, metilarbutozida: taninuri pana la 19%; flavonozide reprezentate de mono si diglicozide ale cvercetolului si miricetolului, acid chinic, acid ursolic.

Actiune si intrebuintari

Datorita arbutozidei se foloseste ca antiseptic al cailor urinare folosindu-se    indeosebi in tratamentul starilor inflamatorii mucopurulente ale aparatului genito - urinar: infuziile, decoctul, extractul se folosesc in cistite acute si cronice , nefrite, catar vezical .Frunzele de Vitis idaea sunt mai bine tolerate de stomac ;se foloseste un dozaj cu 30%mai mult.

Preparatele din frunzele de strugurii ursului nu se administreaza persoanelor insarcinate deoarece dezvolta o actiune uterotonica.